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药物扩散溶出与释放

固体药物制剂如丸剂、片剂，经口服后崩解、分散和溶解后，药物才能通过胃肠道黏膜上皮进入血液，分布到作用部位，与受体结合产生药效。在此过程中，药物将发生扩散、溶出、释放和吸收现象。

溶出是指药物从固体状态溶解成溶液的过程；释放是药物从固体高分子材料中释放的过程；吸收是指药物通过上皮细胞膜进入血液的过程。药物的溶出是固体药物变成液体形式的溶解动力学行为，多指一般性固体制剂药物的溶出行为，而药物的释放往往指药物从人为有目的性控缓的制剂（以高分子材料为控缓释材料）中溶出，故多指药物控缓释制剂的溶出动力学行为；在溶出、释放和吸收过程中药物都要扩散，也是成分转移的基本规律，因此扩散是溶出与释放规律的前提，在药物制剂理论中占有重要的意义。

第一节药物的扩散

一、扩散的动力学理论

药物在体内扩散、溶出、释放都是在等温等压条件下，探讨药物扩散量随时间的变化是制剂学最为关心的问题之一。下面简述药物扩散Fick基本定律等基本理论。

1.Fick第一定律

扩散是分子在一定的浓度梯度下作不规则运动而从体系的一侧向另一侧移动的过程。在单位时间?t?内物质通过面积?S?所扩散的量?M?称为扩散通量?J?。

扩散通量又与物质的浓度梯度d?C/?d?x?成正比，即

式中：?D?为扩散系数，即体系在单位时间、单位距离间或单位浓度梯度时，物质通过单位面积扩散的量（单位m?2?/s或cm?2?/s），扩散系数也称为物质的扩散速率；?C?为浓度；?x?为物质垂直于面积?S?所扩散的距离（单位为cm）；时间?t?的单位为s；质量?M?的单位为g。负号表示沿扩散方向增加距离d?x?，浓度d?C?则减小。

扩散系数?D?不一定是常数，当介质的浓度大时，?D?值会改变。?D?值还受温度、压力、溶剂性质和扩散物质的化学性质的影响。扩散系数?D?与热力学温度?T?的关系可用Stokes方程表示：

式中：?η?为介质的黏度；?k?为Boltzmann常数；?r?为分子的半径；6π?ηr?为球形分子的Stokes力。

结合公式（7-1）和（7-2），得Fick第一定律，为公式（7-3）：

Fick第一定律表明，药物浓度梯度是促进药物被动扩散的根本动力。

2.Fick第二定律

Fick第一定律阐明了扩散速度与浓度梯度的定量关系，仅能描述单位时间内物质扩散通过单位面积的量。但有时需了解在体系中某处或某一点，即扩散物质的浓度变化速率，为此需确立一个扩散物质的浓度随时间变化的关系式。

图7-1扩散池

如图7-1，设浓度为?C?的物质由左室透过一个膜向右室扩散时，右室溶剂从入口处进入而从出口处流出，药物被溶剂带走。当药物扩散通量为定量的物质透过一定厚度的膜向右室扩散时，扩散物质在单位时间内发生浓度变化??C?等于单位扩散距离以??x?上扩散通量变化为??J?与时间??t?的乘积，即：

或

上式对?x?微分，得：

上式??C/???t?代入公式（7-4），得Fick第二定律，见公式（7-5）：

公式（7-5）仅表示沿?x?方向的扩散，如要表示三维扩散，则还要沿?y?和?z?方向扩散，公式（7-5）可写成：

由上式可知，Fick第二定律表示在任何空间或任何距离?x?内，扩散物质的浓度随着时间的变化，称为非稳态扩散；而Fick第一定律表示在恒定的浓度梯度下扩散物质的量随着时间的变化，称为稳态扩散。在实际应用中，一般只需讨论沿一个方向的扩散即可。

3.稳态扩散

稳态扩散是指在任一时间点，任一扩散面上的药物浓度均保持稳定的扩散，即??C/???t=?0的扩散，在药物制剂设计中经常采用。如图7-1中，左室内含一定浓度的溶液，右室内含纯溶剂，当溶质从左室透过膜扩散入右室的扩散过程中，溶剂随着之流入右室而流出，并将扩散过来的溶质随着溶剂流出而被带出，使右室保持低浓度（这种条件称为消失条件），一定时间后，左室和右室的浓度变化速率相等，即浓度随时间的变化速率相等，但两室的浓度不一定相等。当浓度变化速率相等时称为稳态扩散，此时，垂直于扩散方向的每一扩散层中的浓度变化率??C/???t?为零，则Fick第二定律为：

由于?D?不等于零，所以??2?C/???x?2?=?0，二阶导数为零，表示??C?不随??x?而变，即??C/???x?为常数，或?C?与?x?之间为线性关系，如图7-2所示。图中距离?x?等于?h?。图中左室的溶质刚透过膜尚未向右室扩散，所以?C?1?略大于左室的浓度?C?d?。同理，膜右侧的溶质还尚未向右室扩散，所以?C?2?略大于右室的浓度?C?r?。随着时间浓度略有变化，即浓度变化速率??C/???t?不完全等于零，可看作是准稳态，但也可近似看作是稳态。

图7-2扩散池内通过扩散膜的浓度梯度变化示意图

如图7-2所示，有一膜将左右二室分开，膜的截面积为?S?，厚度为?h?，