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药物排泄

第一节概述

药物的排泄（excretion）是指体内原形药物或其代谢物排出体外的过程。药物排泄和代谢（生物转化）统称为药物消除（elimination），是指药物通过各种途径从体内不可逆除去的过程。机体排泄药物的方式与排泄内源性物质的方式基本相同。肾排泄是药物最重要的排泄途径，其次是胆汁排泄，其他还包括通过乳汁、唾液、汗液、肺呼气排泄等。

药物的排泄途径因药物结构、性质的不同而有所不同。肾脏是机体排泄药物及其代谢物最重要的器官，其中，大部分药物以其代谢产物经肾脏由尿液直接排出，少部分以原形药的形式由肾脏清除。此外，水飞蓟素、?β?-胆甾醇类药物、吲哚美辛等药物主要通过胆汁排泄。红霉素、地西泮从乳汁中排泄的量较大。盐类（主要是氯化物）、尿素可以通过汗液分泌而排出体外。挥发性药物如吸入麻醉剂、乙醇可随肺呼气排出体外。

药物的排泄与药效及药物毒副作用密切相关。体内药物量（血药浓度）一方面取决于药物剂量和吸收速度，另一方面也取决于药物在体内的消除速度。当排泄速度过快时，体内药物浓度偏低，则不产生疗效或疗效低；当排泄速度过慢时，体内药物浓度偏高，药效增强，也可能引起中毒。以肾功能衰竭的患者为例，由于肾排泄减慢，按正常剂量给予某些主要经肾排泄的药物如庆大霉素、链霉素等氨基糖苷类药物时，可能会出现中毒现象。

第二节

药物的肾排泄

肾脏位于腹后壁，腰椎两侧，左右各一，形似蚕豆。肾总重仅占人体重的0.5%左右，但肾血流量很大，大约相当于心脏输出量的20%～25%。肾脏是机体排泄代谢废物的主要器官，通过泌尿过程排出机体的大部分代谢终产物，同时维持机体水分和电解质的平衡。此外，肾脏还具有内分泌功能，能够分泌调节血压的肾素和刺激红细胞产生的促红细胞生成素。

肾单位（图5-1）是肾脏的基本结构和功能单位。人的左右肾分别有100万～150万个肾单位。肾单位由肾小体和肾小管组成。肾小体又由肾小球和肾小囊组成。肾小管平均长度为30～50mm，分为近曲小管、髓绊、远曲小管和集合管，均由单层上皮组成。

肾排泄是多数药物的主要排泄途径。水溶性药物、低分子量药物（小于300）及肝代谢慢的药物都主要经肾排泄消除。肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者综合的结果，前两个过程是将药物排入肾小管，而后一过程则是将肾小管内的药物重新吸收回血液中（图5-2）。

图5-1肾单位示意图

图5-2肾排泄机制

一、肾小球滤过

肾小球是动静脉交汇的毛细血管球。肾小球毛细血管内皮很薄，其上分布有很多直径6～10nm的小孔，通透性很高，并且滤过面积大，正常人两侧肾的肾小球总滤过面积约为1.5m?2?。当循环血液流经肾小球时，除血细胞和大分子物质以外，血浆中的水和小分子物质可以不经选择地由肾小球滤过进入肾小囊腔，称为原尿，然后进入肾小管。正常人每天有1700～1800L血液流经肾，其中由肾小球滤过的血液为170～180L，即肾小球滤过率为120～130mL/min。

肾小球滤过膜孔的大小是决定其通透性的因素，一般认为其截留值约为10nm。分子量小于2000的药物比较容易滤过，但对于大分子的物质而言，如血浆白蛋白（分子量69000）则很难滤过。因此与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球滤过，只有未与血浆蛋白结合的游离型药物才能从肾小球滤过。药物的肾小球滤过与血浆中游离型药物的浓度直接相关。此外，肾小球毛细血管膜中富含有带负电荷的糖蛋白，能阻止带相同电荷的物质通过，起到电化学屏障的作用。例如带正电荷的右旋糖酐容易被滤过，而带负电荷的右旋糖酐则较难通过。肾小球滤过膜在正常情况下通透性比较稳定。但在炎症、缺氧或药物中毒时，其通透性增大，原来很少滤过的白蛋白甚至红细胞都可能进入滤过液中，出现蛋白尿、血尿等现象。

肾小球滤过的速度不仅依赖于毛细血管的通透性，也取决于肾小球的有效滤过压。由于肾的入球小动脉直径大于出球小动脉，肾小球的毛细血管内的压力高于肾小囊内压力和血浆胶体渗透压（图5-3），因此肾小球滤过是一种加压滤过，滤过速度快且量大。在临床上，当输尿管由于结石引起尿路梗阻时，梗阻上端尿液集聚，压力升高，致使肾小囊囊内压力升高，肾小球滤过速度显著下降。

图5-3肾小球有效滤过压

单位时间内（每分钟）两肾生成的滤液量称为肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）。如果药物只经肾小球滤过，并全部从尿中排出，则药物排泄率与滤过率相等。肾小球滤过率可以通过测定外源性物质菊粉的清除率和内源性物质肌酐的清除率等方法来测定。所有进入体内的菊粉（inulin）均通过肾小球滤过随尿排泄，既不存在肾小管重吸收也不存在肾小管主动分泌，因此菊粉的清除率等于GFR。菊粉清除率有动物种属或性别差异，正常成年男子的GFR约为125mL/min，妇女大约低10%。肌酐（crea