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中药新药质量标准研究

第一节概述

药品质量标准是国家对药品质量及检验方法所做的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据，对指导生产、提高质量、保证用药安全有效具有重要意义。中药新药的质量标准研究是新药开发研究中重要的组成部分，主要包括检验方法的建立和标准规定的制定两项内容。

中药新药质量标准的制定，其目的在于保证药品的可控性、重现性和稳定性。所制定的各项内容要能充分地反映出该制剂所含成分及其作用与该方功效主治的一致性、剂型的合理性、工艺的可行性、质量标准的针对性、临床安全有效性等。

一、质量标准研究程序

质量标准的研究应在国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》及附件中的中药、天然药物中药注册分类及申报资料要求的基础上进行，质量标准拟定的各项内容应参照《中国药典》（现行版）、部（局）颁药品标准。

中药新药的质量标准必须在处方（药味、用量）固定、原料（净药材、饮片、提取物）质量稳定、制备工艺稳定的前提下方可制定，以便能确实反映和控制最终产品的质量。所研究样品必须是经过工艺研究，而用经全面系统研究较为合理的工艺生产的中试产品（1～3批，每批不少于10个处方量），同时在大生产的条件下连续3批样品，用这些样品来验证所制定的质量标准并加以修改完善，否则所制定的质量标准不能真正反映该药的内在质量及生产的实际情况。其基本步骤为：

查阅资料→设计方案→检测样品→制定草案→反复试验→修改完善。

二、质量标准的设计原则

（一）同步进行原则

质量标准的各项试验，应在处方确定后与制剂工艺研究同步进行。包括：制剂用原料（药材）研究与质量控制同步，制备工艺研究及辅料和包材与质量控制同步等。

1.制剂用原料研究与质量控制同步?制剂用原料包括中药材、天然药物及其提取物、有效部位（组分）或有效成分等。

对于中药材，应明确属于何级标准［《中国药典》、部（局）颁药品标准及省、直辖市、自治区药品标准］收载，如使用了无法定标准的药材，应制定该药材的质量标准，并按质量标准进行鉴定；药材要进行鉴定，明确科、属、种，药用部位，主要产地和来源，采收时间、加工炮制等。对于多基原药材品种尤其应加以重视，根据情况固定品种。如果该药材品种虽然收载于法定标准中，但检验项目仅有药材的组织显微镜鉴别等内容，应尽量制定专属性强的薄层色谱鉴别和含量测定等有关项目。例如：川木通，2015年版《中国药典》虽然收载有药品标准，但未规定含量测定项目，则应在原料标准中制定与成品一致的含量测定内容。

有些制剂却因处方药味多、干扰大、有效成分含量低，或处方中多个药物均含有相同的成分（川芎、当归都含有阿魏酸；黄连、黄柏中都含有小檗碱等），可以对原料药材分别进行含量测定并规定各自的含量标准，间接控制成品质量，同时再测定成品总量，确保成品质量。

2.制备工艺研究与质量控制同步?制备工艺研究的目的是根据临床要求和药物性质将中药制备成适宜剂型。制备工艺总的原则是去粗取精，即最大限度地保留有效成分，摒弃无效成分，再添加附加剂，选择制备最佳剂型以提高疗效，降低毒副反应，减少用药剂量，方便临床给药等。因此，如处方中的药物含有挥发油类成分，在提取过程中就要以挥发油总量为指标，筛选提取方法和提取条件（溶媒、用量、浸泡时间、提取次数、时间等）。再根据挥发性成分的薄层色谱斑点大小、颜色深浅的这种半定量，以及挥发性成分定量等分析方法，结合药物性质决定共提或分组提取。实际工作中也可对提取后的药渣进行检查，考察提取是否完全。这些方法不仅可用于筛选药物的提取，还可用来考察分离除杂精制纯化的工艺条件（例如醇沉浓度和乙醇用量，静置时间和过滤方式，离心速度和离心温度等）。对半成品或中间体的相对密度、pH值、水分、浸出物甚至含量等进行研究，以及卫生学检验、考察防腐剂的种类用量、灭菌方法（时间、温度等），根据筛选出来的最佳条件进行制备以确保成品质量。因此在制备工艺的研究过程中所进行的检查、鉴别、含量测定，以及卫生学检验等项目与质量标准内容有相似的地方，这就要求质量标准研究与工艺研究同步进行。

（二）样品代表性原则

1.原料的代表性?中药新药的研制原料来自中药材和天然药物，而药材的商品规格在流通领域中通常作为一个药材的质量衡量指标。在中药新药研制过程中常常忽视这一点，从而出现原料的规格等级不一，影响质量的稳定，应引起注意。除了药材商品规格外，由于中药来源品种、药材产地、药用部位、采收季节、加工炮制方法、贮藏条件等的不同，也常影响到药材质量的稳定，使原料的代表性差。

（1）品种的影响不同来源的品种，其质量有差异。如葛根在《中国药典》2015年版一部中收载有两个品种，即野葛?Puerarialobata?（Willd.）Ohwi和甘葛藤?Puerariathomsonii?Benth.。采用高效液相色谱法