第五章-环境化学物的特殊毒性及其评价.pptVIP

*1.引发阶段引发是一个遗传毒性事件，致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使原癌基因活化或抑癌基因失活，使细胞成为具有发展为肿瘤潜能的引发细胞(initiatedcell)。引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的，并且是累积性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。引发阶段的个体变异、物种差异及亲器官特征取决于细胞对致癌物的代谢、DNA修复及细胞增殖／凋亡的平衡。2.促进阶段引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程中促进阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为不可逆的，在促进阶段(特别是在早期)持续给以促长剂是必需的。衰老、饮食和激素可影响促进作用。促长剂本身不能诱发肿瘤，通常是非致突变物，通常具有阈剂量，其剂量反应关系呈S形曲线。促长剂通过启动细胞选择性生长优势或抑制正常细胞生长，或两者兼而有之，使启动细胞克隆扩增。促癌剂致癌作用的靶器官

3.进展阶段从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程。尽管在演变过程中基因组在分子水平上不断发生多种改变，但基本上可概括为核型不稳定以及表型的异质性。兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。致癌作用可能的进展剂多阶段致癌的形态学和生物学特征三、化学致癌物的分类按化学性质分类按致癌机制分类按作用结果分类化学致癌物的种类根据致癌机制分类致癌物分类证据权重IARC分类USEPA分类ACGHI分类人群流行足够1AA1病学资料（人致癌物）（人致癌物）有限2AB1A2(人的可能致癌物)(人的可能致癌物)（可疑的人致癌物）长期动物足够2A/2BB2A2致癌试验(或许为人的致癌物)有限2BC-(或许为人的致癌物)证据不足3D-证据为阴性4E-证据不足以评定---IARC评价的各类致癌因素的数量变化四、化学物致癌性的鉴定(一)哺乳动物致癌试验1.试验动物常规选用大鼠和小鼠，也可用仓鼠。品系应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。性别：应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。年龄：使用刚离乳的动物。一般设三个试验组。美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD)为高剂量。高剂量选择可以根据：①毒性终点，即最大耐受剂量(MTD)；②药代动力学终点，啮齿动物血浆AUC(时量曲线下面积)为人的25倍；③选择吸收饱和剂量；④药效学终点，不应产生生理学和内稳态紊乱；⑤最大可行剂量，受试物在饲料中最高含量为5％。限制剂量为1500mg／(kg体质量·d)。每组至少有雌雄各50只动物，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于25只动物。2.剂量选择和动物数量3.染毒途径应尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经口、经皮和吸入三种。4.试验期限一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，大鼠为24个月；当最低剂量组或对照组存活的动物只有25％时，可以结束试验。▲一般观察▲病理检查▲结果分析致癌试验阳性的判定标准（WHO）(1)对于对照组也出现的一种或数种肿瘤，试验组肿瘤发生率增加。(2)试验组发生对照组没有的肿瘤类型。(3)试验组肿瘤发生早于对照组。(4)与对照组比较，试验组