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免疫抑制剂筛选含RBP基因的酵母筛选模型 用含有RBP(雷帕霉素结合蛋白，RapamycinBindingProtein,RBP)基因的啤酒酵母菌RS188N及其变株RS188NΔrbp：：：LEU(RBP基因片段由于被亮氨酸基因嵌入从而阻断该基因编码RBP的产生)的筛选模型，凡对RS188N抑菌圈比对RS188NΔrbP：：：LEU的抑菌圈大6mm以上，被认为产生Rapamycin及其结构类似物。第21页,共39页，2024年2月25日，星期天抑制Calcireurin活性方法Abbott公司建立了Calcineurin活性分析体系:将小牛Calcineurin和Calmodlin在反应缓冲液中混合,以4-甲基伞形基磷酸为底物。加入含底物的缓冲液以起始反应,快速振摇混匀反应体系,37℃培养1小时,加入碱性缓冲液以终止反应。在355nm激发光下测460nm荧光强度。利用这一筛选体系发现了真菌产物Dibefurin,其抑制Calcineurin活性的IC50为μg/ml;抑制MLR的IC50为2.5μg/ml(BrillGM,1996年)。第22页,共39页，2024年2月25日，星期天重要品种In1970，cyclosporinswereisolatedintheSandozLaboratoriesinBaselfromCylindrocarponlucidumBooth(afungusfromaWisconsinsoilsample)andolypocladiuminflatumGams(afungusfromaNorwegiansoilsample).Theirstructureswerereportedin1976.1Itwasfortunatethatthisgrouptestedalloftheirnewcompoundsfornotonlyantibacterialandantifungalactivity,butalsoforantiviral,cytostaticandimmunosuppressiveactivity.ThelattertestslookedforadiminutionofcytotoxicT-cellactivity,andcyclosporinAprovedtohavehighpotencycoupledwithalackofcytotoxicityandthiswasakeydiscovery.环孢菌素A第23页,共39页，2024年2月25日，星期天重要品种Subsequently,thestructurallyunrelatedpolyketidemetaboliteFK506(3)wasisolatedin1984bytheFujisawaPharmaceuticalCompanywhowereengagedinasystematicscreeningprogrammeforagentswithsimilaractivitytocyclosporin Streptomycestsukubaensis9996(foundinasoilsamplefromtheTsukubaregionofN.Japan)providedaproductwitharound100timesgreaterimmunosuppressant activitythancyclosporinA.Itsstructurewasfinallyelucidatedin1987anditsubsequentlyenteredclinicalusein1991underthetradenameTacrolimus(Prograf).第24页,共39页，2024年2月25日，星期天来氟米特（LEF）又称雷抑素第25页,共39页，2024年2月25日，星期天免疫增强剂的研究免疫增强剂根据其作用原理可分为中枢性免疫增强剂和储存性免疫增强剂；储存性免疫增强剂与抗原同时、同部位注射时可以改变抗原分子构型或其电荷，从而增强抗原性，或延长抗原的储存和释放的时间，由此持续地刺激机体而增强特异性免疫应答；中枢性免疫增强剂能激活一种或多种免疫活性细胞或是通过促进免疫细胞表面标志的表达、加速细胞的成熟与增殖，或是作用于某些淋巴细
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