第五章-制药工艺条件的筛选.ppt

三、反应物的配料比1、当反应为可逆反应时，增加一种反应物的浓度或从反体系中不断移走生成物之一，可提高正反应速率并增加产物的收率。如：在甲磺酸艾瑞布林中间体合成过程中，通过不断蒸发反应生成的H2O，使反应正向移动2、当产物生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配比。如：乙酰苯胺的氯磺酰化反应中，氯磺酸与硫酸的浓度直接影响产物的收率。3、当反应中有一种反应物不稳定时，则需增加其用量，以保证其有足够的量参与反应。4、当主副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增强主反应的竞争力。主反应副反应如在制备氟哌啶醇中间体时，通过增加氯化铵的用量，促进主反应的进行。5、为了防止连续反应（副反应）的发生，有些反应物的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度后就终止。6、开始一个新反应时，主辅料的摩尔比一般为1：1.2，反应物浓度从10%开始进行反应并根据实际情况进行调整。如：在乙苯生产时，通过控制乙烯与苯的摩尔比（0.4：1），以提高乙苯的收率。第二节溶剂一、溶剂的极性溶剂的极性主要用偶极矩和介电常数两个物理常数来表示。溶剂主要分为有机溶剂和无机溶剂，有机溶剂永久偶极矩在0~18.5×10-30cm（0~5.5D）之间。介电常数是衡量溶剂极性的重要参数。有机溶剂的介电常数介于2-190，介电常数大的溶剂可以解离，一般将大于15的称为极性溶剂，介电常数小的称为非极性溶剂。二、溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。质子性溶剂是指分子中含有可形成氢键的氢原子的溶剂。如水、醇类、质子酸（硫酸、磷酸、乙酸）及胺类衍生的等。非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用产生溶剂化作用。如醚类，卤代烃，芳香烃，酰胺类，酮类，硝基烷类等。三、溶剂的作用1、溶剂可影响化学反应的速率有机反应按机理可分为游离基型反应和离子型反应。其中离子型反应受溶剂的极性影响很大，离子或极性分子处于极性溶剂时，会降低位能，发生溶剂化作用，近而影响反应速率。因此，选择适当的溶剂可以加快或减缓化学反应速率。2、溶剂影响化学反应的方向如甲苯与溴进行反应时，溶剂决定了反应进行的方向3、溶剂影响产物的构型由于溶剂的极性不同，某些反应产物中顺、反异构体的比例也不同。如2-正辛醇与氯化亚砜在不同的溶剂中反应，可得到不同构型的产物。溶剂还影响酸碱平衡、互变异构平衡、价键异构化及电离平衡等。四、反应溶剂的选择溶解度并不是选择溶剂时唯一要考虑的因素，应根据反应类型的机理，选择合适的反应溶剂。如：在SN1亲核取代反应中，应选择质子性溶剂；在SN2亲核取代反应中，应选择非质子性溶剂，如二甲亚砜。在实际生产中，除需考虑考虑溶剂的性质及用量，还需考虑溶剂的安全性等。如用乙二醇二甲醚替换乙醚五、重结晶溶剂的选择理想的重结晶溶剂特点：室温下产品仅微溶，而在该溶剂的沸点却相当易溶，且该溶剂对杂质具有良好的溶解性。实际生产中，重结晶溶剂的选择依据：1、相似相溶，可用混合溶剂2、晶体状态3、溶剂化溶剂名称限制浓度（ppm)影响1，1-二氯乙烯8毒性1，2-二氯乙烯5毒性四氯化碳4毒性，对环境有害1，1，1-三氯乙烷1500对环境有害苯2致癌生产中避免使用的第一类溶剂根据GMP相关规定，在工艺开发阶段应优先选择使用第三类溶剂，控制使用第二类溶剂，尽量避免使用第一类溶剂。第三节反应物加料方式一、反应物的加入顺序多数化学反应的物料在加料时可一次性加入，而有些则需要反应物料按一定的顺序分批加入，否则会加剧副反应，使收率降低。加料顺序直接决定杂质（5-26）的存在与否二、加料时间在某些反应中，恰当的加料时间可提反应的收率及产物的纯度。如swern氧化反应在工业生产时，只有降温且缩短加料时间，收率才能达到实验室小试水平。四、催化剂催发剂是指在化学反应体系里能改变化学反应速度，而本身的质量和化学性质在化学反应前后都没有发生改变的物质，工业上也称为触媒。催化剂是通过活性中心对反应分子的激发和活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。催化剂的催化作用可分为正催化作用和负催化作用。在某些反应中，反应物本身具有加速反应的作用，称为自催化作用。一、催化剂的分类及基本特征①按催化剂的状态不同，可分为固体催化剂和液体催化剂；②按催化剂的相态不同，可分为均相催化剂和多相催化剂；③按反应类型的不同，可分为聚合催化剂、加氢催化剂和氧化催化剂；④按作用大小，可分为主催化剂和助催化剂催化剂的特征1、可以降低反应活化能，加快反应速率；2、催化剂具有一定的选择性：①不同类型的