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创药开发之口服片剂设计实例子炎

对于口服药片剂，无原研药物可言，缺乏参考。在试验工作开头前，应如何进展合理的处方设计？本文通过实例为创药片剂的设计供给了可行的思。路

在本例中，我们假设模型药物是BCS1类的临床候选药物，并将其开发为常释制剂。通过和临床和非临床部门的争论，起始剂量确定为10mg，预期的最大耐受剂量〔MTD〕为100mg。

片剂的可以制备成各种外形和尺寸。最为常见的片剂外形是圆形、椭圆形或者类胶囊状。在这些不同外形的根底上，又可以进一步设计修饰。不同的外形的片可能有不同的优点和缺点。在本文的案例中，为了简化设计，我们假设片剂的形式是圆柱形的平片，且片直径不超过9mm。

〔1〕第一步：由外形计算片体积

圆柱形拥有两个根本的维度：直径〔d〕和高度〔h〕。因此圆柱形的药片的体积

〔V〕可以用如下公式计算：

对于平片的设计，仍旧存在一些其他的物理尺寸的限制。明显，高度不能超过直径，否则，片会看起来像管。片的高度相比于直径不能太小，否则片子会看起来像薄饼，而这可能导致生产上的问题。因此，依据一般的阅历规章，直径和高度比为1.5~2.5。例如，片子的直径是7mm，那么推举的高度是3~5mm。将直径和高度的比值定义为外形因子〔n〕，则式〔1〕可以简化为：

通过式〔2〕，我们获得了片体积和制剂与外形因子之间的关系。等式的结果如图1所示。片直径〔d〕、外形因子〔n〕和片体积〔V〕是片剂设计过程中的重要因素。明显，对于一个娴熟的制剂争论者而言，可以通过这种方法，得出针对其他外形片的类似图表。

图1.片直径〔d〕、外形因子〔n〕和片体积〔V〕的关系图

其次步：依据制粒策略确定初步的处方组成

制粒策略的选择对辅料种类的选择有重要影响。类似地，工艺的选择本身也对可以承受的最大载药量产生了限制。在本例中，出于简化目的，假设以流化床制粒为根底制备片剂，并同时假设最大的载药量是40%。基于此和表1中的信息，可以初步设计开发出如表2所示处方的片剂。表2中的占比数据仅仅是用于例如。另外一个需要猎取的数据是每一个组分的真实密度。真实密度的定义是材料本身的密度，计算该密度时，排解了比晶格中分子或原子的尺度更大的空穴或粒子间空隙。真实密度可以通过晶格推测，但通常通过氦比重法进展试验测定。

各个组分的真实密度可以用于式〔3〕，计算最终组合物的真实密度〔ρ〕，该等式是依据各组分重量比例进展计算的。明显，假设某个组分的占比更高并且真实密度高，那么它对最终制剂产品的重量的影响更为显著。

表1不同工艺对辅料选择的影响

工艺选择单元操作

工艺选择

单元操作

辅料类型

粉末直压

干法制粒

湿法制粒

湿法制粒

制粒

混合

压片

〔流化床〕

〔高速剪切〕

制粒填充剂

? ?

?

粘合剂

? ?

?

外表活性剂

?

内加崩解剂

?

?

粘合剂

?

外加崩解剂

? ? ?

?

压片填充剂

? ? ?

?

润滑剂

? ? ?

?

材料

表2片剂初步处方设计

典型物料 占比〔%/%〕

真实密度

药物

药物 W1=40%

ρ1

制粒填充剂

甘露醇 W2=40%

ρ2

粘合剂

聚维酮 W3=5%

ρ3

外加崩解剂

羧甲基纤维素钠 W4=4%

ρ4

压片填充剂

微晶纤维素 W5=10%

ρ5

润滑剂

硬脂酸镁 W6=1%

ρ6

组合物的真实密度是重要的设计参数。在特定体积的制剂形式下，利用该真实密度可以计算得出可以使用的物料的最大量。

第3步：计算最大片重

假设第一步中我们所设计的制剂的外形因子为2、固含量为0.93。那么该片的体积为：

则，最终片的最大重量〔m〕可以用下式计算：

式4建立了片的最大重量〔m〕与片直径〔d〕和制剂的真实密度〔TD〕之间的关系。由该式可以做出适用于平片的曲线图〔图2〕。对于其他外形因子、固含量和外形的片，也可以得出类似的图表。

图2.片的最大重量〔m〕与片直径〔d〕和制剂的真实密度〔TD〕之间的关系·〔其中外形因子=2.0；固含量=0.93〕

第4步：做出决策

图3口服制剂设计的决策实例

为什么我们目前所做的全部计算是如此的重要？现在需要我们结合全部这些信息做出一些决策。我们原本的假设是模拟药物的起始剂量是10mg，预期的最大剂量为100mg。此外，临床试验将在全球范围内进展。因此，将这些假设放在一起考虑是重要的。对于期望全球化的产品，制剂的尺寸变成一个关键的变

量。为了做出决策，我们假设片的直径是7mm。使用全部在从前步骤中猎取的信息，对于直径为7mm的平面片，外形因子为2.0，固含量为0.93，真实密度为2.0mg/mm3。那么片的最大质量为250mg。明显，依据图3中的决策树，最

大耐受剂量〔MTD〕是最大片重的40%；因此，全部工艺都是可选的，最