帕金森病神经保护治疗.pptxVIP

帕金森病神经保护治疗的挑战

什么是帕金森病的神经保护？01PD神经保护研究及其挑战02PD神经保护研究的展望03目录

帕金森病病理—宏观A:在脑干矢状面中延髓(R)、中缝(I)、尾状(C)和中脑横切面的MRI成像B:中缝横切面MRI。箭头显示了第三颅神经纤维的出现正常帕金森病正常的黑质黑质色素减少DamierP,etal.Brain.1999Aug;122(Pt8):1421-36.

色素性多巴胺能神经元丢失帕金森病病理—微观GibbWR,etal.NeuropatholApplNeurobiol.1989Jan-Feb;15(1):27-44.正常黑质正常黑质细胞变性帕金森病病理特征：路易小体

rnSNpc：黑质致密部;SNpl：黑质侧部;A8：多巴胺能集团A8;rn：红核;PGS：中脑导水管周围灰质;cp：小脑脚;CGS：中央灰质人脑切片酪氨酸羟化酶染色神经元死亡与运动症状HirschE,etal.Nature.1988Jul28;334(6180):345-8.SNpcSNplA8cpPGSSNpcSNplrnA8cpCGS正常帕金森病

帕金森病细胞死亡健康的DA神经元细胞程序性死亡自由基铁一氧化氮兴奋性毒性凝血因子I的缺失蛋白酶体的抑制作用激活信号遗传?环境?受损的DA神经元DA：多巴胺CourtesyofAndreasHartmann,MD,INSERMU679,H?pitaldelaPitié-Salpêtrière,Paris,France神经胶质因素炎症凋亡的DA神经元

神经保护—定义SchapiraAH,etal.BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..神经保护(疾病修饰)A神经救援B神经修复(非神经保护)C防止进一步的神经细胞死亡，以延缓或阻止疾病的进展并不影响其潜在的病理生理生化机制促使垂死神经元复苏增加多巴胺能神经元数量细胞移植神经生长因子

帕金森病的神经保护神经救援(红线)恢复垂死神经元细胞的正常功能持续治疗会减轻年龄相关的神经元丢失SchapiraAH,etal.BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..剩余黑质神经元百分比临床表现阈诊断神经保护(绿线)防止进一步的神经元丢失，除了年龄相关的丢失

帕金森病神经保护的可能途径帕金森病病因和致病因素和可能的神经保护方法COX-2：环氧化酶-2

GDNF：胶质源性神经营养因子NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸基因因素环境因素基因-环境相互作用病因学抗氧化剂(如维生素E、维生素C、铁螯合剂)单胺氧化酶B抑制剂(如司来吉兰、雷沙吉兰)生物制剂(如辅酶Q10)抗谷氨酸药物(如NMDA受体拮抗剂)钙通道阻滞药抗炎药(如COX-2抑制剂)蛋白酶体增强热休克蛋白营养因子(如GDNF培育)抗细胞凋亡药物(如多巴胺受体激动剂,细胞凋亡蛋白酶抑制剂,丙炔胺)蛋白处理功能障碍路，易小体形成神经功能紊乱细胞凋亡氧化应激线粒体功能障碍兴奋毒性炎症发病机理SchapiraAH,OlanowCW.JAMA2004;291:358-64.

帕金森病神经保护的可能靶点AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.活化的小胶质细胞谷氨酸NMDA受体Cav1,3通道炎性细胞分裂自由基LRRK2活性兴奋毒性的途径细胞色素C的释放线粒体功能紊乱半胱天冬酶活性氧化应激JNK通路的激活神经功能障碍死亡氧化应激促生存信号通路α-syn错误折叠α-syn积累毒性α-syn低聚物神经营养因子(如GDNF)α-syn朊病毒的传播GDNF受体α-syn：α-突触核蛋白；ROS：活性氧；LRRK2：富亮氨酸重复激酶2；GFRα：GDNF家族受体α

PD神经保护研究及其挑战02什么是帕金森病的神经保护？01PD神经保护研究的展望03目录

帕金森病存在显著的异质性，不同的发病机制、发病年龄、不同的疾病亚型均可能影响疾病进展常用的患者招募方法是选择特定疾病阶段，如新诊未治疗患者或经治疗症状稳定的患者，但这样的患者招募对疾病修饰研究各有优缺点挑战1—神经保护研究适宜患者选择AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.新诊未治疗患者经治疗症状稳定的患者优势优势疾病“早期”——更多可挽救的神经元群体没有症状控制药物的混杂效应最小的临床波动易于识别和招募试验失能的临床变化更容易被评定量表检测不太可能招募不是特发性帕金森病的患者劣势劣势人数少，招聘慢，导致更大的费用在基线处有更大程度失能的患者，其“未治疗