双膦酸盐药物介绍.pptxVIP

双膦酸盐类药品

豆妮娜;血浆和尿液

抑制异位钙化

钙化生理调整因子

口服给药无效

易水解失活而无疗效;;双膦酸盐—化学结构;Ｒ1参加双膦酸盐与骨基质中羟基磷灰石结合，决定了双膦酸盐分子在体内能否快速而选择性地结合到骨基质表面。

Ｒ2对双膦酸盐类药品抗骨质吸收强度起着主要作用。Ｒ2长短对双膦酸盐活性起决定性作用，适宜碳链长度可提升药品稳定性和生物利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程度，反而会减弱双膦酸盐强度;侧链中若含有氮原子，可显著增加双膦酸盐药品活性。

;依替膦酸钠(Etidronate)R1=-OHR2=-CH3

对体内磷酸钙有较强亲和力，能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛;降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸浓度。但抑制骨吸收作用较弱，使用时要求剂量较高，靠近其抑制骨正常矿化剂量，长久使用可造成骨软化。

氯屈膦酸钠(Clodronate)R1=-ClR2=-Cl

抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠10倍，而抑制骨矿化作用减小，克服了依替膦酸钠缺点;

帕米膦酸钠(Pamidronate)R1=-OHR2=--（CH2)2-NH2

活性增加，抗骨质吸收显著优于第一代，比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强100倍，适合用于恶性肿瘤并发高钙血症和溶骨性癌转移引发骨痛。

阿仑膦酸钠(Alendronate)R1=-OHR2=--（CH2)3-NH2

抗骨质吸收能力是依替膦酸1000倍，适合用于成人骨质疏松治疗，以预防髋部和椎体骨折。

奥帕膦酸钠(Olpadronate))R1=-OHR2=--（CH2)3-NH(CH3)

活性提升，抗骨质吸收能力是帕米膦酸7倍，用于防治骨质疏松，治疗Paget’s病和恶性肿瘤引发高钙血症。

;伊班膦酸钠(Ibandronate)R1=-OHR2=-(CH2)2-N-(CH2)4-CH3

治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移等，并可预防和治疗骨质疏松症，是当前适应证最广双膦酸盐药品，其特点是高效、作用时间长、低毒、使用方便、能够长间歇给药等。（10000倍）

利塞膦酸钠(Ｒisedronate)R1=-OHR2=-CH2-

抗骨吸收作用更强，毒副作用小，含有很好临床应用前景，临床上用于治疗不一样程度Paget’s骨病(变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松防治。(5000倍）

唑来膦酸钠(Zoledronate)R1=-OHR2=--CH2--

抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。（100000倍）

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第三代双膦酸盐药品结构特点为在保留氨基中氮原子基础上，深入延长侧链长度或引入环状结构，其抗骨吸收作用更强，且临床应用安全方便、副作用小，含有辽阔发展前景。唑来膦酸钠是第三代双膦酸盐代表。

;直接改变破骨细胞形态学特征,阻止成熟破骨细胞在骨表面形成一个浓度梯度，从而抑制破骨细胞功效

与骨质中羟磷灰石结合，直接干扰骨吸收

抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走和聚集，抑制其向多核细胞分化

直接抑制成骨细胞介导细胞因子,如白介素6(IL－6)、肿瘤坏死因子(TNF)产生,间接抑制细胞因子对破骨细胞

激活

诱导破骨细胞凋亡，缩短破骨细胞生存期

;研究发觉双膦酸盐除含有很强抗破骨细胞活性外,还有不一样程度抗肿瘤作用。

有影响肿瘤细胞黏附与入侵、增殖、凋亡直接作用

有抗血管生成、促癌细胞生长因子释放

对γδT细胞免疫调整作用

抑制甲羟戊酸路径等间接作用

以协同作用方式加强含有细胞毒性药品作用

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用于骨质疏松症，及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引发骨代谢异常所致高钙血症，降低骨病、骨痛和骨折发生率，并能减轻高钙血症并发恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改进患者生活质量,也可用于防治变形性骨炎。

;口服极少吸收，含钙和铁食物影响其吸收（如咖啡、橙汁可使阿仑膦酸钠吸收降低60%，食物可使其生物利用度降低40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。）

大多数双膦酸盐能长久保留在骨组织中。所以它们在骨中t1/2很长如阿仑膦酸排泄极为迟缓，其残留物半衰期可长达10年。

口服双膦酸盐剂量66%左右直接由肾去除，其中95%以上经肾排泄，还有少许经肾分泌