临床药理学第10章 遗传药理学与临床合理用药.pptVIP

慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。**乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。在风湿性关节炎的发病方面，快乙酰化者中发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂量，但上消化道不良反应较之少见。**2．NATlNATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈单态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因发生突变频率存在种族差异，高活性的突变等位基因NATl*10在日本人中的发生频率明显高于白人。NAT1的快型基因NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。**乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶酒精不耐受和酒精代谢乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体，由两个分子量各为4kD的亚单位组成。胎儿的ADH无活性，直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平。**ADH活性受遗传控制，有5种结构基因编码人体ADH。根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征，ADH分为三类，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs。Ⅰ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大的作用。**乙醛脱氢酶(ALDH)可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化。ALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7种不同基因编码ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶。**包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。**主要原因是因为ALDH2缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。？**依据：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。G6PD为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。G6PD缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度。**G6PD缺乏使NADPH生成减少，GSH随之减少，且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆（含蚕豆素）等时，氧化性药物在红细胞内生成H2O2，使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血。G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。**催化药物甲基结合反应的主要代谢酶：硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）巯甲基转移酶（TMT）儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）**甲基转移酶儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚基团化合物的O-甲基化反应。红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占25%，中等酶活性的个体占50%。人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上，含有6个外显子。亚洲人COMT平均活性要高于白种人。**硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者。**药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。**现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关。3435CC基因型表达水平较高