治疗用生物制品技术评审原则专家讲座.pptx

治疗用生物制品技术评审原则第1页

生物制品非临床评价主要考虑生物制品安全性担忧性质和起源受试物质量要求相关动物种属/模型选择动物数量/给药剂量确定免疫原性治疗用生物制品技术评审原则第2页

生物制品安全性担忧性质和起源药理作用放大或延伸免疫毒性，包含免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应杂质或污染物所致相关毒性治疗用生物制品技术评审原则第3页

安全性担忧起源生物制品本身活性成份和产品相关蛋白杂质工艺相关产品相关环境污染*理化性质和生物活性与产品本身相同，可作为产品相关蛋白而不是杂质来对待治疗用生物制品技术评审原则第4页

杂质明细工艺相关：宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其它培养基成份等）纯化等工艺产生杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）产品相关杂质：产品肽链截短或延长形式、修饰形式（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等环境污染杂质：细菌内毒素、可能携带病毒和有害微生物等宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）污染治疗用生物制品技术评审原则第5页

受试物质量要求杂质处理：经过纯化过程去除（质控处理），不是为其质量控制建立一套非临床试验方案以下情况须证实与受试物可比性1.采取新工艺2.改进制备工艺3.产品及其处方出现重大改变时，证实可比性-1.基于生化和生物学特征(如判别、纯度、稳定性和效价)，2.特殊情况需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/或安全性试验)来说明所用方法科学合理性治疗用生物制品技术评审原则第6页

相关动物种属/模型选择相关动物种属不能按标准毒性试验采取常规动物(如大鼠和犬)受试物在这类动物上受体或抗原表位有表示,能够产生药理活性对生物制品生物学反应能模拟人体反应治疗用生物制品技术评审原则第7页

相关动物种属确定免疫化学功效试验种属间药理活性：体外亲协力试验、传统竞争结合试验或细胞功效试验治疗用生物制品技术评审原则第8页

用于单克隆抗体试验相关动物要求：1.应能表示所预期抗原表位2.并能证实其与人体组织含有类似组织交叉反应性注：若能满足第二条，即使不表示对应抗原表位，也能够用于毒性评价目标：评价其与抗原决定族结合能力与非预期组织交叉反应所致毒性能力治疗用生物制品技术评审原则第9页

动物种属选择普通应包含两种相关动物种属尽可能防止不相关动物种属毒性试验特例1（一个相关动物）：1.只能确定一个相关动物种属2.该生物制品生物学活性已十分了解3.两种动物短期毒性试验结果类似时，随即长久毒性试验可能仍有理由使用一个动物特例2（无相关动物种属）：治疗用生物制品技术评审原则第10页

1.使用表示人源受体相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性研究2.如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采取一个动物进行有限毒性试验如包含心血管和呼吸等主要功效指标长久毒性试验（也称重复给药毒性试验）治疗用生物制品技术评审原则第11页

动物数量/给药剂量确定动物数量：一定动物数量1.少—观察不到对应毒性2.灵长类-增加观察次数和延长观察时间给药路径：与临床相同若受到生物利用度、给药路径、动物大小或生理状态等限制，采取与临床不一样给药路径也可被接收剂量设置：反应剂量-毒性反应关系一些毒性很小产品：提供剂量选择以及与预计人体暴露量倍数（安全范围）合理性治疗用生物制品技术评审原则第12页

免疫原性长久毒性试验,给药期间应检测抗体检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前终止非临床安全试验或改变试验设定观察期限标准（除非免疫反应中和或消除了生物制品药理和/或毒理作用）在动物中诱导了抗体形成（豚鼠过敏）并不能预示在人体可能产生抗体1.人体可能产生抗人源蛋白血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用2.人体极少发生对重组蛋白严重过敏反应非人灵长类作为一个良好模型可预示各种重组蛋白在人体相关免疫原性治疗用生物制品技术评审原则第13页

非临床安全评价主要内容和详细要求生物活性测定/药效学试验-体外测定法测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用单克隆抗体----抗体免疫学性质（抗原特异性、补体结合、交叉反应和/或对人非靶组织毒性）普通药理学试验—潜在、非预期药理作用心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统能够单独进行，也能够结合其它毒性试验同时进行动物模型：适当动物模型、离体器官、其它非整体动物试验系统治疗用生物制品技术评审原则第14页

急性毒性试验剂量与全身和/或局部毒性之间剂量—反应关系可结合在普通药理学或模型动物药效学试验中进行长久毒性试验给药路径和方案：充分考虑临床拟用路径或用药暴露情况设计恢复期：1.毒性可逆性、潜在药理/毒性反应加剧、潜在延迟毒性