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病理生理学;细胞信号转导与疾病;概念:;2、跨膜信号转导;然后开启细胞内信号传递系统,经
过信号转导级联反应将细胞外信
息传递至胞浆或核内,进而调整靶细
胞功效。因为这一过程必须有膜受
体参加,且将信息分子刺激由膜
外传至膜内,称为跨膜信号转导。;细胞表面受体:
胞外结构域,跨膜结构域,胞内结构域
离子通道受体电压依赖性受体操(配体门)控性
GABA受体5-HT受体谷氨酸/门冬氨酸受体
G蛋白耦联受体
肾上腺素能趋化因子受体
跨膜受体
表皮生长因子血小板源性生长因子受体等
受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体经典代表
;细胞信号转导主要路径;G蛋白偶联受体为只含一条肽链糖蛋白,N端
在细胞外侧,C端在细胞内侧,中段形成七个
跨膜结构和三个细胞外环和内环,浆面第三个
环能与鸟苷酸结合蛋白(guanylatebinding
protein)——G蛋白相偶联,当受体被激活时,
Gα上GDP为GTP取代GTP-Ga和Gβγ影响
酶活性第二信使蛋白激酶生物效应。;;l?G蛋白是跨膜信号转导分子开关,Ga又分Gs、Gi、Gq与G12,Gs、Gi经过增加或抑制AC活性来调整细胞内cAMP浓度来影响PKA调整细胞功效;??α2肾上腺素能;;PKA是一个由四聚体(C2R2)组成别构酶。
其中C为催化亚基,R为调整亚基。每个调整
亚基有2个cAMP结合位点,催化亚基含有催
化底物蛋白质一些特定丝/苏氨酸残基磷酸化
功效。调整亚基与催化亚基结合时,PKA
呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调整亚基
结合后,调整亚基脱落,游离催化亚基具
有蛋白激酶活性,其过程需要Mg++。;cAMP激活PKA;(二)经过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路;促甲状腺素释放素;lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌
内质网/肌浆网钙通道IP3受体,促进内
质网,肌浆网释Ca++,胞浆钙增高;
②与PKC结合,在DAG和膜磷脂共同诱
导PKC激活;DAG通路:;Ca++作为第二信使
开启各种细胞反应;Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路:
(Ca++-CaM-K);Ca++-CaM能够磷酸化许多蛋白质丝/苏氨酸残基,使之激活或失活。Ca++-CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶,即它既加速cAMP生成又加速cAMP降解,使信???快速传至细胞内,又快速消失,不但参加调整PKA激活和抑制,还能激活胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶活性,在细胞信息传递中起非常主要作用。;总之:PKC经过对靶蛋白磷酸化反应而改变功效蛋白活性和性质,影响细胞内信息传递,调整细胞功效。
PKC对基因活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因(immediate-earlygene)反式作用因子磷酸化,加速立早基因表示。;立早基因多数为细胞原癌基因(c-fos,AP1/c-jun)
它们表示蛋白质寿命短暂(半衰期为1~2小时)
含有跨越核膜传递信息之功效,所以称为第三
信使。第三信使受磷酸化修饰后,最终活化晚
期反应基因并造成细胞增生或核型改变。;(三)G蛋白其它磷脂酶路径;;二、酪氨酸蛋白激酶介导信号转导路径;细胞内存在一些连接物蛋白(adaptorprotein),它们含有SH2结构域,这些结构域与原癌基因src编码酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化酪氨酸残基并与之结合。磷酸化受体经过连接物蛋白可偶联其它效应蛋白,这些效应物蛋白本身具酶活性,故可逐层传递信息并将效应级联放大
非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化;(一)受体型TPK路径;Ras蛋白是由一条多肽链组成单体蛋白,由
原癌基因ras编码而得名。它性质类似于G蛋
白中Ga亚基,它活性与其结合GTP或
GDP直接相关,Ras与GDP结合时无活性,但
磷酸化SOS可促进GDP从Ras脱落,使Ras转
变成GTP结合状态而活化。Ras蛋白分子量
为21KD,故又名p21蛋白,因其分子量小于与
七个跨膜受体偶联G蛋白,也被称作小G蛋
白。活化Ras蛋白可深入活化Raf蛋白。;Raf蛋白含有丝/苏氨酸蛋白激酶活性,它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)系统。造成细胞外信号调整激酶(ERK)、或c-junN端粒酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(SAPK)激活,①激活ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调整其蛋白激酶活性,②更主要是激活ERK可进入核内,促进各种转录因子磷酸化,增强转录活性。;;;2、
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