病理生理学细胞信号转导和疾病专家讲座.pptx

病理生理学;细胞信号转导与疾病;概念：;2、跨膜信号转导;然后开启细胞内信号传递系统，经

过信号转导级联反应将细胞外信

息传递至胞浆或核内，进而调整靶细

胞功效。因为这一过程必须有膜受

体参加，且将信息分子刺激由膜

外传至膜内，称为跨膜信号转导。;细胞表面受体：

胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域

离子通道受体电压依赖性受体操（配体门）控性

GABA受体5-HT受体谷氨酸/门冬氨酸受体

G蛋白耦联受体

肾上腺素能趋化因子受体

跨膜受体

表皮生长因子血小板源性生长因子受体等

受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体经典代表

;细胞信号转导主要路径;G蛋白偶联受体为只含一条肽链糖蛋白，N端

在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个

跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个

环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylatebinding

protein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时，

Gα上GDP为GTP取代GTP-Ga和Gβγ影响

酶活性第二信使蛋白激酶生物效应。;;l?G蛋白是跨膜信号转导分子开关，Ga又分Gs、Gi、Gq与G12，Gs、Gi经过增加或抑制AC活性来调整细胞内cAMP浓度来影响PKA调整细胞功效;??α2肾上腺素能;;PKA是一个由四聚体（C2R2）组成别构酶。

其中C为催化亚基，R为调整亚基。每个调整

亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基含有催

化底物蛋白质一些特定丝/苏氨酸残基磷酸化

功效。调整亚基与催化亚基结合时，PKA

呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调整亚基

结合后，调整亚基脱落，游离催化亚基具

有蛋白激酶活性，其过程需要Mg++。;cAMP激活PKA;（二）经过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路;促甲状腺素释放素;lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌

内质网/肌浆网钙通道IP3受体，促进内

质网，肌浆网释Ca++,胞浆钙增高；

②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱

导PKC激活;DAG通路：;Ca++作为第二信使

开启各种细胞反应;Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：

（Ca++-CaM－K）;Ca++-CaM能够磷酸化许多蛋白质丝/苏氨酸残基，使之激活或失活。Ca++-CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP生成又加速cAMP降解，使信???快速传至细胞内，又快速消失，不但参加调整PKA激活和抑制，还能激活胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞信息传递中起非常主要作用。;总之：PKC经过对靶蛋白磷酸化反应而改变功效蛋白活性和性质，影响细胞内信息传递，调整细胞功效。

PKC对基因活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因(immediate-earlygene)反式作用因子磷酸化，加速立早基因表示。;立早基因多数为细胞原癌基因（c-fos,AP1/c-jun）

它们表示蛋白质寿命短暂（半衰期为1~2小时）

含有跨越核膜传递信息之功效，所以称为第三

信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚

期反应基因并造成细胞增生或核型改变。;(三）G蛋白其它磷脂酶路径;;二、酪氨酸蛋白激酶介导信号转导路径;细胞内存在一些连接物蛋白(adaptorprotein)，它们含有SH2结构域，这些结构域与原癌基因src编码酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化酪氨酸残基并与之结合。磷酸化受体经过连接物蛋白可偶联其它效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐层传递信息并将效应级联放大

非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化;（一）受体型TPK路径;Ras蛋白是由一条多肽链组成单体蛋白，由

原癌基因ras编码而得名。它性质类似于G蛋

白中Ga亚基，它活性与其结合GTP或

GDP直接相关，Ras与GDP结合时无活性，但

磷酸化SOS可促进GDP从Ras脱落，使Ras转

变成GTP结合状态而活化。Ras蛋白分子量

为21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于与

七个跨膜受体偶联G蛋白，也被称作小G蛋

白。活化Ras蛋白可深入活化Raf蛋白。;Raf蛋白含有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）系统。造成细胞外信号调整激酶（ERK）、或c-junN端粒酶（JNK)/应激激活蛋白激酶（SAPK)激活，①激活ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调整其蛋白激酶活性，②更主要是激活ERK可进入核内，促进各种转录因子磷酸化，增强转录活性。;;;2、