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德拉马尼治疗特殊人群耐药结核病的安全性与有效性的研究进展2023

摘要

耐药结核分枝杆菌的出现对全球结核病防控构成严重威胁。贝达喹啉和德

拉马尼是过去40年来专门开发用于治疗耐多药结核病的2种新药物。德

拉马尼在成人耐多药结核病和广泛耐药结核病患者中取得了较好的疗效，

而关于德拉马尼在青少年、人类免疫缺陷病毒感染患者和肺外结核等特殊

耐药结核病人群中的研究较少，本文旨在对德拉马尼治疗耐药结核病特殊

人群的有效性及安全性进行综述。

正文

据WHO估计，南非、印度、俄罗斯和中国是耐药结核病(drug-resistant

tuberculosis，DR-TB)发病率最高的国家[1]。DR-TB的产生已成为我

国重要的公共卫生问题，一部分原因是由于抗菌药物的不当使用，另一部

分原因是不标准的治疗方案及患者抗结核过程中的不良依从性，都导致了

DR-TB的广泛传播[2]。WHO关于DR-TB管理的最初指南于1996年

发布，之后又发布了若干修订的指南[3]。2014年德拉马尼由欧洲药品

管理局有条件批准上市[4]，2018年3月德拉马尼在中国上市。2019

年WHO发布的《耐药结核病整合版治疗指南》将德拉马尼加入C组推荐

药物，建议如果不能单独用A组和B组药物组成方案[5]，则加入C组

药物以完成方案。德拉马尼是过去40年来专门开发用于治疗耐多药结核

病(multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB)的一种新药物，近年来

我国《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》《德拉

马尼临床应用专家共识》已详细阐明德拉马尼对MDR-TB有效且安全[6,

7]，但其在特殊人群中的应用资料较少，例如儿童和青少年患者、HIV合

并感染患者、合并糖尿病患者、肺外结核患者等特殊人群使用德拉马尼的

安全性和有效性仍需进一步探讨。本研究就德拉马尼在特殊DR-TB人群

中使用的有效性及安全性进行阐述。

一、德拉马尼概述

德拉马尼又称为OPC-67683，于2014年7月在日本获得批准用于治疗

肺部MDR-TB，并在2014年4月在欧洲获得上市许可。德拉马尼是一种

硝基二氢咪唑噁唑衍生物，几乎不溶于水，在较低的pH值下，其溶解度

仅略有增加。其为一种具有光学活性的前药，需要结核分枝杆菌的代谢激

活才能产生抗结核作用。分子式为C25H25F3N4O6，相对分子质量为

534.48。

1．德拉马尼抗结核作用机制：

通过阻断分枝杆菌细胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成来

杀死结核分枝杆菌，防止分枝杆菌细胞包膜的形成[8]。此外，它可以与

其他以细胞内为靶点的抗结核药物发挥协同作用，在细胞壁破裂后提高其

渗透力，因此可以在更短的时间内提供有效的治疗。在缺氧和营养缺失的

条件下，结核分枝杆菌表现出休眠表型，因此对许多抗结核药物具有耐受

力，这也是抗结核治疗需要较长时间的原因。而德拉马尼对这种缺氧诱导

的休眠表型是活跃的，因此，这种药物可以缩短抗结核治疗的时间[9]。

2．德拉马尼药物代谢特点：

与禁食相比，德拉马尼与食物一起服用时，其口服生物利用度和最大血浆

浓度至少增加了2倍，尤其是食物的脂肪含量影响着德拉马尼的吸收和暴

露[10,11]。在临床前调查中，德拉马尼被认为是高蛋白结合，总蛋白

结合率≥99.5%，其代谢主要由血浆白蛋白介导，细胞色素

P450(cytochromeP450，CYP)3A4介导的代谢程度较低，在肝微粒体中

代谢较低，故德拉马尼对肝脏毒性较小。德拉马尼的表观分布容积较大

(Vz/F为2100L)。口服德拉马尼4~8h后血药浓度达到最大，消除半衰

期t1/2为30~38h。德拉马尼92%随粪便排出，不经尿液排泄。

动物研究显示德拉马尼具有生殖毒性，且可在乳汁中分布，不建议孕妇、

可能妊娠的女性及哺乳期女性服用德拉马尼[12]。

3．德拉马尼临床应用推荐[13]：

推荐德拉马尼在因A组或B