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克罗恩病患儿英夫利昔单抗治疗失应答预测方法研究进展

【摘要】英夫利昔单抗是目前治疗克罗恩病应用较广泛的生物制剂之一，但在实

际应用过程中，部分患者会存在失应答，可能造成患者疾病难以控制以及治疗成

本的增高。如何在早期鉴别出失应答已成为治疗的关键组成部分，但目前学术界

尚无一的预测标准。所以该文对近些年预测英夫利昔单抗治疗克罗恩病失应答

的相关指标，如英夫利昔单抗浓度及抗抗体监测、血清学指标、超声、磁共振成

像及内窥镜检查、克罗恩病临床指标、HLA-DQA1*O5基因、新开发的模型和指标

及其判断标准进行综述。

【关键词】英夫利昔单抗；克罗恩病；失应答；预测

克罗恩病是一种慢性炎症性胃肠道疾病，随着新的治疗目标的制定以及生物

制剂的引入，特别是抗肿瘤坏死因子单抗的应用，使得克罗恩病的自然病程发生

了重要的变化，有效地降低了住院率和手术率。尽管如此，患者对抗肿瘤坏死因

子单抗的反应仍然难以预测。高达30%的克罗恩病患者对抗肿瘤坏死因子单抗无

反应（原发性无应答），近半数临床改善的克罗恩病患者会在第一年失去效果，

需要优化药物（继发性无应答）或更换药物［1-2］。对抗肿瘤坏死因子单抗无

反应潜在原因包括高炎症负荷状态导致血清抗肿瘤坏死因子剂量相对不足（表现

为高肿瘤坏死因子、高C反应蛋白、低白蛋白）；抗肿瘤坏死因子抗体的产生，

如中和型抗抗体会使抗肿瘤坏死因子单抗药效降低，而非中和型抗抗体则会导致

抗肿瘤坏死因子单抗清除增多，最终导致治疗失败；而对于非肿瘤坏死因子依赖

的肠道炎症，治疗无应答则属于发生机制相关的治疗失败，也是抗肿瘤坏死因子

单抗治疗克罗恩病发生原发性无应答的主要因素［2］。对抗肿瘤坏死因子单抗

治疗无应答的患者中，仅有37%的患者通过优化药物对抗肿瘤坏死因子单抗重新

获得应答［3］o英夫利昔单抗是首个治疗儿童克罗恩病的单克隆抗体，预测英

夫利昔单抗失应答已成为临床实践中的重要挑战。本文对近些年英夫利昔单抗治

疗克罗恩病出现失应答的指标进行综述，以便尽早调整治疗方案。

1英夫利昔单抗浓度监测

监测英夫利昔单抗谷浓度(infliximabtroughleel,IFX-TL)和英夫利

昔单抗抗体(antibodiestoinfliximab,ATI)已经被认为是判断英夫利昔单

抗应答或失应答的有效方法，Ungar等［4］纳入63例儿童患者，分析血清样本

773例，英夫利昔单抗治疗第2周IFX-TL9.2ug/ml可以预测第14周临床缓解

(敏感性71.4%,特异性81.2%),受试者工作特征曲线下面积(areaundert

hecure,AUC)为0.73。另外，对于小于10岁的患儿，第2周IFX-TL29ug/

ml是预测1年内临床缓解的临界点，所以低龄儿童有必要更早地加强英夫利昔

单抗治疗［5］。第4周0tIFX-TL38.Oug/ml,可以预测6个月时的内镜下缓

解，具有较高特异性(85.7%)［6］o第6周IFX-TL8.3ug/mL在14周诱导

持续缓解的机会较英夫利昔单抗浓度低的儿童增加近8.5倍；并且可以预测不伴

有肛周病变的患儿14周时的临床缓解，但若伴有肛周病变，则第6周IFX-TL2

0.1ug/ml可以预测14周时的临床缓解［7］o而第12周0tIFX-TL达5.0ug/

ml是6个月内镜下缓解的最低要求，诱导治疗后(第14周)IFX-TL为4.6ug/

ml是达到临床和内镜下同时缓解的必要条件［6］。在一项多中心前瞻性研究中

纳入1610例患者，其中955例(59%)患者接受英夫利昔单抗治疗，在第14周

时IFX-TL达到7ug/ml,是预测54周的临床缓解的最佳药物浓度［8］o英夫

利昔单抗治疗的第14周，IFX-TL5.60ng/ml的患者在随后1年内内镜下无复

发率高于IFX-TL5.60ug/ml的患者（95.83%比46.67%）。英夫利昔单抗治疗

的第54周，IFX-TL2.10ug/ml的患者在随后1年内内镜下无复发率高于IFX-

TLW2.10ug/ml的患者（92.68%比30.77%）,并且可以预测随后一年的内镜下

缓解［9］o

对于有肛周痿管的患儿，第2周IFX-TL达9.25ug/nil可预测14周时的肛

周痿管改善，第6周IFX-TL达7.25ug/ml与第14周痿管改善有关，第14周血

清IFX-TL达12.7ug/nil可以