心力衰竭药物治疗进展.pptx

心力衰竭药物治疗进展

人格品德至诚至信专业技术精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定

左西孟旦的作用机制

Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98

正常心肌收缩和舒张的分子基础

收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白

肌球蛋白肌动蛋白肌钙蛋白

正常心肌兴奋-收缩偶联

钙离子内流的结局

Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张

左西孟旦机制--Ca2+增敏作用左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力

左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+浓度依赖性当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活

ATP敏感性钾通道分类细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)

血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007,5

细胞膜上的KATP

KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道

心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用

左西孟旦的作用EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道扩张血管、保护心肌

左西孟旦-不简单的正性肌力药增强心肌收缩力血管扩张作用心肌保护作用IntJCardiol.?2011Jul23.[Epubaheadofprint]通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2+浓度不易诱发恶性心律失常可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管，降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显的心肌保护作用

左西孟旦临床应用急性失代偿心力衰竭右心功能不全和肺动脉高压改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能心脏手术围术期心肌顿抑

左西孟旦：不良反应和禁忌症常见不良反应头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病；严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者；严重低血压和心动过速患者；有尖端扭转型室速病史的患者。

人格品德至诚至信专业技术精益求精新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦新型改善血流动