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药品使用期间的稳定性研究

在药品研发或使用过程中，经常会遇到大包装样品如多剂量包装，如一些

软膏剂、凝胶剂、口服溶液剂、滴眼剂、口服固体制剂等或在临床前重新

配制，这就需要考察使用期间的稳定性(in-usestabilitytesting)。

考察使用期间的稳定性的意义

对于需要临用现配的药品，由于药品在稀释或复溶后，药物和溶剂之间

可能产生各种物理化学变化，配制过程也会有微生物污染的风险。对于

多剂量包装制剂，在初次使用后会接触到氧气、水分、光线等外界因素，

它们可能影响含量、外观、有关物质和微生物等；对于注射给药制剂、

眼用制剂等对于微生物限度要求较高，如果药物在使用期间质量不符合

要求，会有严重的安全隐患。

在目前行业的变化情况下，特别是4+7的集采，对药品的成本控制也提

出了新的要求，如果是长期使用的药品采用多剂量包装也为一种降低成

品的方式。

各国监管机构对使用期限（使用期间的稳定性）的要求

各国指导原则的要求

目前，各个监管结构对使用期限的稳定性的指导原则不多，NMPA和FDA

均未有指导原则出台，EMA和WHO分别有一份比较系统的指导原则，规定

了多剂量药物使用期间稳定性试验的考虑要点，包括样品批次的选择、

试验设计、试验贮存条件、试验参数、分析过程、数据表示、数据评价、

说明书等。下表对此进行分析。

EEMEA/CPMP于1998年发布的《人用无菌药品首次开启后或复溶后的最大

保存限期指南》（MaximumShelf-LifeforSterileProductsforHuman

UseafterFirstOpeningorFollowingReconstitution）规定了如何

在说明书中标明使用期间稳定性试验的结果。对于不含防腐剂的无菌产

品，说明书中应注明如下相应的内容：化学和物理使用期间稳定性已经

在y℃，X(h/d)被证实，从微生物学角度，一旦打开启用，制剂应该立

即使用。如不能立即使用，制剂可以在t℃最多保存zd。上述x、y、z、

t等参数需通过使用期间稳定性试验获得，z通常不得大于28d。

具体实例

从上述的指导原则的要求来分析，使用期稳定性主要需要关注于以下几

点：1、样品批次与规模；2、时间和取样点要求；3、试验方法和放置条

件；4、检测指标和评价方式。下面通过具体事例来说明。

1多剂量药品（如口服固体制剂）

对于多剂量药品有文献报道如某口服片剂装于多剂量塑料瓶，每天需要

服用1次，连续服用4周。则应每天模拟开瓶和关瓶操作，然后在28d

后取样检测。在文献《Evaluationof“In-Use”StabilityPeriod

ofLacidipineTabletsinMulti-dosePlasticContainer-Closure》

中提到了每天从20个容器中取出28天（因为在稳定性分析方法中规定

的所有试验至少需要20片），对抽取的样品进行物理（如外观、硬度、

崩解度和LOD）和化学（含量、有关物质和溶出度）的变化测定，在特定

的时间点进行微生物的检测。具体检测可见下表。

2滴眼液使用期稳定性

滴眼液最多可以使用4周。在文章《复方右旋糖酐70滴眼液使用过程中

的稳定性考察》中，详细说明了试验操作过程以及检测的指标等。基本

操作如前所述，模拟实际使用方法，打开瓶塞，模拟给药动作挤出1滴，

每天3次，空气暴露时间控制在5~10s（从开盖到闭盖），每次挤出后

均盖上瓶塞，然后置于相应的环境条件中存放。开启后每6天取样一次，

进行pH、渗透压、含量等测定。微生物隔天取样测定。该文比较详细的

介绍了滴眼液使用期稳定性的研究情况，可以仔细研读借鉴。

3注射液

很多注射液需要临床配伍稀释后使用。如果在说明书中进行了说明，那

么使用期限的稳定性性则需要进行按照配伍的一般操作，使用期间稳定

性试验时间应足够长，同时选择合适的试验条件，如不同的温度、是否

避光操作、或室内光照、紫外线光照等，根据注射液的质量标准，考察

包括有关物质、无菌、细菌内素、等一些特殊的项目。试验过程中发现

的有关异常现象也应予以记录。《注射用紫杉醇脂质体与胰岛素注射剂

在葡萄糖注射剂中的配伍稳定性》、《谷红注射液在临床常用输液中的

稳定性考察》等一些文献也对此进行研究。

其他的如一些混悬剂