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血管生成抑制剂的耐药机制研究

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第一部分信号通路异常激活 2

第二部分靶标突变或扩增 4

第三部分代偿性血管生成通路 6

第四部分转化生长因子-β介导的耐药性 8

第五部分血管内皮细胞表型的转变 10

第六部分免疫微环境调节 14

第七部分细胞外基质重塑 17

第八部分肿瘤干细胞参与 19

第一部分信号通路异常激活

关键词

关键要点

主题名称：ERK信号通路激活

1.血管生成抑制剂(VEGFi)治疗导致ERK信号通路过度激活，表现在p-ERK水平升高。

2.ERK通路激活促进VEGF的表达和血管生成，从而抵消VEGFi的抗血管生成作用。

3.ERK通路抑制剂与VEGFi联合用药可协同抑制血管生成和肿瘤生长。

主题名称：PI3K/AKT/mTOR信号通路激活

信号通路异常激活

血管生成抑制剂（VAI）通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路发挥抗癌作用，阻止肿瘤血管生成并抑制肿瘤生长。然而，耐药性的出现限制了VAI的长期疗效。

信号通路异常激活是VAI耐药的一个主要机制。VAI抑制VEGF信号通路后，肿瘤细胞可通过激活替代信号通路来补偿VEGF信号的缺失，从而维持血管生成和肿瘤生长。

表皮生长因子受体（EGFR）通路异常激活

EGFR通路是VAI耐药中常见的异常激活信号通路。EGFR是表皮生长因子家族配体的受体，在多种细胞类型中表达。VAI可抑制VEGF信号，导致肿瘤细胞释放EGFR配体，激活EGFR通路。

激活的EGFR通路促进下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、Akt和mTOR信号通路，增强细胞增殖、存活和血管生成。此外，EGFR通路还能激活MAPK通路，抑制肿瘤细胞凋亡。

其他信号通路异常激活

除了EGFR通路外，其他信号通路也可能在VAI耐药中异常激活，包括：

*成纤维细胞生长因子（FGF）通路：FGF通路在VAI耐药中被激活，促进血管生成和肿瘤生长。

*血小板衍生生长因子（PDGF）通路：PDGF通路激活可促进肿瘤细胞增殖、存活和血管生成。

*Wnt通路：Wnt通路在VAI耐药中激活，促进肿瘤细胞干性、增殖和血管生成。

*NOTCH通路：NOTCH通路激活可抑制内皮细胞分化，促进血管生成。

信号通路异常激活的机制

信号通路异常激活在VAI耐药中的机制包括：

*VEGF信号缺失导致补偿性信号激活：VAI抑制VEGF信号后，肿瘤细胞释放EGFR和FGF等配体，激活替代信号通路。

*基因突变或扩增：肿瘤细胞可发生EGFR、FGF受体或其他信号通路相关基因的突变或扩增，导致信号通路异常激活。

*表观遗传变化：表观遗传变化，如DNA甲基化和组蛋白修饰，可调节信号通路相关基因的表达，导致信号通路异常激活。

*微环境因素：肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子和其他因素可促进信号通路异常激活。

临床意义

了解信号通路异常激活在VAI耐药中的作用有助于制定联合治疗策略，克服耐药性。例如，靶向EGFR或其他异常激活信号通路的抑制剂可与VAI联用，以提高抗癌疗效并延缓耐药性的出现。

第二部分靶标突变或扩增

关键词

关键要点

【靶标突变】

1.血管生成抑制剂治疗后，靶蛋白（如VEGF受体）发生突变，导致药物与靶点亲和力下降，抑制信号通路活性的能力减弱。

2.突变可能是肿瘤固有的或由治疗压力诱导的，例如VEGF受体激酶结构域上的点突变或内切酶位点的改变。

3.靶标突变的检测对于准确预测治疗反应和指导后续治疗策略至关重要。

【靶标扩增】

靶标突变或扩增

血管生成抑制剂(VEGFIs)靶向关键血管生成通路中的分子，抑制肿瘤血管生成。然而，耐药性的发展限制了其临床应用。靶标突变或扩增是VEGFIs耐药的主要机制之一。

突变

突变可以通过改变VEGFIs的结合亲和力或抑制其活性来影响靶标功能。最常见的是受体酪氨酸激酶(RTK)的突变，例如VEGFR2。这些突变可导致配体结合亲和力的降低、激酶活性的增加或药物外流的增加。

例如，在胃癌中，VEGFR2的激活环突变导致抗VEGF治疗的耐药性。这些突变通过稳定活性构象并增强对配体的结合来降低VEGFIs的抑制能力。

扩增

靶标扩增是另一个常见的耐药机制。通过增加靶标拷贝数，肿瘤细胞可以克服VEGFIs对单个靶标的抑制。这会导致血管生成通路的上调和肿瘤血管化的增加。

VEGFR2的扩增是多种癌症中VEGFIs耐药的常见机制。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，VEGFR2扩增与抗VEGF治疗的较差预后相关。

机制

靶标