FBN1基因突变致肢端发育不良的研究进展2024（全文） .pdf

FBN1基因突变致肢端发育不良的研究进展2024(全文)

摘要

FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，影响肌肉骨骼的生长,

导致身材高大和身材矮小两种相反的表型，临床表现为马方综合征和肢端

发育不良。FBN1突变导致的肢端发育不良疾病包括acromicric发育不

良、geleophysic发育不良和Weill-Marchesani综合征，部分位点突变

既可导致acromicric发育不良也可导致geleophysic发育不良。TGF-

信号路失调是不同类型肢端发育不良患者的潜在致病机制。该病目前尚

无特效治疗，主要是对症治疗。早期识别症状、明确诊断、早期治疗可改

善患者预后。该文将从FBN1突变致肢端发育不良的致病机制、临床表型、

治疗和随访等方面进行综述。

FBN1基因突变使其编码的fibrillin-1蛋白异常，可导致多种疾病，包括

马方综合征、家族性胸主动脉瘤、家族性晶状体异位、皮肤僵硬综合征、

MASS综合征、肢端发育不良等[1],其中肢端发育不良包括acromicric

发育不良acromicricdysplasia,AD)、geleophysic发育不良

geleophysicdysplasia,GD)和Weill-Marchesani综合征

Weill-Marchesanisyndrome,WMS)[2]。FBN1基因突变临床表型多

变，其中马方综合征和肢端发育不良两组疾病分别表现为身材高大和身材

矮小，这种表达可变性的机制目前尚不清楚。本文就FBN1突变致肢端发

育不良相关研究进展进行阐述，为将来进一步的致病机制研究作基础。

1FBN1基因

FBN1基因位于15q21.1,由66个外显子组成，编码fibrillin-1蛋白，

该蛋白包含2871个氨基酸，是一种细胞外基质蛋白，是结缔组织中细胞

外基质extracellularmatrix,ECM)微纤维的主要结构成分［3］,为结缔

组织提供支持［4］;Fibrillin-1是转化生长因子-3transforminggrowth

factor-p,TGF-P)活性的重要细胞外调节因子［5］。Fibrillin-1是一种富

含半胱氨酸的分泌糖蛋白［6］,具有47个表皮生长因子样结构域，7个

TGF-P结合蛋白样TGF-p-bindingprotein-like,TB)结构域，2个具有

表皮生长因子样和TB结构域特征的混合结构域，1个富含脯氨酸结构域

及首尾的N、C端［7］。每个表皮生长因子样结构域都有高度保守的半胱氨

酸残基，参与二硫键的形成［8］,在FBN1蛋白的三级结构中具有重要作

用。其中43个表皮生长因子样结构域为钙结合序列［9］,能与Ca2+特异

性结合，在维持fibrillin-1肽链结构稳定和组装中起着重要作用［7］。

2FBN1突变致肢端发育不良的机制

目前已经发现TGF-p信号路失调是不同类型肢端发育不良患者的潜在

致病机制［3］。AD、GD和WMS相关致病基因编码的蛋白都参与TGF-

信号传导或与FBN1存在相互作用［10］oLTBPs与许多已知导致肢端发育

不良相关的微纤维网络蛋白相互作用，例如LTBP1与ADAMTSL2相互

作用，两者与FBN1和FBN2也存在相互作用［10］。LTBPs结构与FBNs

非常相似：两者都具有钙结合表皮生长因子样结构域和8-半胱氨酸结构域,

值得注意的是，8-半胱氨酸结构域仅FBN和LTBP蛋白家族共有［10］。

有研究过FBN1重组蛋白表面等离子共振分析，确定FBN1与

ADAMTSL2之间存在直接相互作用，并提出FBN1/ADAMTSL2/TGF-

B相互关系的失调是身材矮小表型的潜在机制［3］。但AD、GD和马方综合

征患者成纤维细胞中TGF-p信号均增加的发现仍值得进一步研究，深入探

究TB5结构域和ADAMTSL2之间的相互作用，有助于更好地阐明FBN1

突变引起TGF-p信号传导增强如何进一步引起马方综合征或肢端发育不

良这两种临床表型相反的疾病［3］。

TB5结构域内半胱氨酸残基过二硫键参与FBN1折叠，目前已报道的

AD和GD的突变位点，约50%是涉及半胱氨酸的错义突变，取代半胱氨

酸残基的变体可能会导致二硫键抑制，产生半胱氨酸的变体会引入新的二

硫键，进而影响FBN1蛋白结构［11］。已有