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【指导原则编号:

【

高变异药物生物等效性争论技术指导原则

2023年六月

第

第4页

目录

1

一、概述 2

二、争论总体设计 3

(一)试验设计 3

(二)样本量估量 5

三、统计分析方法 5

(一)平均生物等效性方法 6

(二)参比制剂标度的平均生物等效性方法 6

四、报告总结与争论 7

(一)高变异特征论证 7

(二)风险评估 8

(三)结果报告 8

五、特别考虑 9

六、附录 10

附录1.高变异药物生物等效性争论决策树 10

附录2.术语表 10

17

一、概述

化学药物制剂生物等效性评价，通常承受平均生物等效性

〔Averagebioequivalence,ABE〕方法，等效标准为受试制剂与参比制

剂的主要药动学参数〔AUC和C

〕几何均值比的90%置信区间落

22 在80.00%~125.00%范围内。

max

某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸取前的广泛代谢等

缘由，导致一个或多个药动学参数的个体内变异〔 Intra-subject

coefficientofvariation，CV%〕大于或等于30%，称为高变异药物

〔Highlyvariabledrug,HVD〕。在其他因素不变的状况下，随着个体

内变异增加，生物等效性争论所需受试者数量也会相应增加。对于高

变异药物，承受常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与

自身相比较，也可能消灭不能证明其生物等效的状况。

对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的

根底上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过局部重复或完全重

复穿插设计，依据参比制剂个体内变异值，承受参比制剂标度的平均

生物等效性〔Reference-scaledaveragebioequivalence,RSABE〕方法，

将等效性判定标准在80.00%~125.00%的根底上适当放宽，可削减不

必要的人群暴露，到达科学评价不同制剂是否生物等效的目的。

当承受RSABE方法进展生物等效性评价时，应首先依据药物体

内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能缘由，结合

预试验或文献报道结果，充分论证和评估承受该方法进展生物等效性

评价的适用性。承受局部重复或完全重复穿插设计，在符合《药物临

床试验质量治理标准》〔GCP〕相关要求的条件下，正式试验获得的

参比制剂药动学参数个体内变异值大于或等于 30%时，方可适用

RSABE方法进展生物等效性评价。

本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异

化学药物生物等效性争论时，如何进展争论设计、样本量估算、统计

分析、结果报告等方面供给技术指导。

二、争论总体设计

争论总体设计的目标为承受科学的方法最大程度地降低生物等

效性评价的偏倚。

(一)试验设计

应依据药物特点，综合考虑拟定的统计分析方法、受试者可获得

性、残留效应等因素，选择非重复穿插设计、重复穿插设计或平行组

设计。

1.穿插设计

1〕非重复穿插设计

非重复穿插设计是生物等效性争论常承受的标准设计，即两制剂、

两周期、两序列、穿插设计。对于高变异药物，由于个体内变异较大，

承受此种设计进展生物等效性争论时，需要适当增加样本量，以满足

试验的检验效能。

2〕重复穿插设计

重复穿插设计可分为三周期局部重复〔仅重复使用参比制剂〕和

四周期完全重复〔重复使用参比制剂和受试制剂〕穿插设计。重复交

叉设计可保证同一受试者至少服用参比制剂两次，获得精准的参比制

剂个体内变异值〔CV%〕，以打算是否承受RSABE方法进展生物等

效性分析。

常承受的重复穿插设计如下：

a)三序列、三周期〔3×3〕重复穿插设计

表1设计模型一

周期

序列

1 2 3

T R R

R T R

R R T

T：受试制剂 R：参比制剂

b)两序列、四周期〔2×4〕重复穿插设计

表2设计模型二

周期

序列

1 2 3 4

T R T R

R T R T

T：受试制剂 R：参比制剂

2.平行组设计

特别状况下〔例如长半衰期药物〕可承受平行组设计。与穿插设

计相比，平行组设计需要更大的样本量。

一般应承受单次给药进展高变异药物的生物等效性争论。假设基于

安全性考虑，需入选正在进展药物治疗且治疗不行连续的患者，可在

屡次给药达稳态后，承受ABE方法进展高变异药物的生物等效性评

价。

试验设计的其他要求可参考《以药动学参数为终点评价指标的化

学药物仿制药人体生物等效性争论技术指导原则》及《生物等效性研

究的统计学指导原则》。

(二)样本量估量

试验前需充分估量所需的样本量，以保证足够的检验效能。对于

ABE方法，可综合考虑试验设计、检验水准、检验效能、制剂间平

均生物利用度可能的差异、