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Science特刊——转化基因组学和精准医学：从实验室走向临

床

近年来技术的进步加速了人类遗传学领域的发展。研究者已鉴定

出众多孟德尔疾病的新变异位点，影响着临床诊疗；对于更常见的复

杂疾病，多种遗传因子和环境因素共同作用增加患病风险，目前已有

数千个遗传易感位点被鉴定出来。若要将这些科学发现转化到医疗保

健的改进中，就必须实现从发现关联信号到其功能注释，最终再到临

床治疗。大规模数据的生成、先进计算工具的开发，相关道德、法律、

社会和经济问题的解决，以及将基因组学有效地整合到常规临床实践

中，可促进该转化过程的进展。在2019年9月Science这篇特刊中，

作者将重点放在复杂疾病的遗传学上，探讨了如何将遗传学和基因组

学的发现转化应用到临床以改善人类健康（图1）。

图1.复杂疾病的基因组学转化示意图。人类健康的改善(内圈)是

通过不同层次(外圈)上的各种里程碑事件来实现的。

如何将遗传学研究转化为临床应用？精准医学将复杂疾病的遗传

学研究成果应用于临床的一种最快速方法，就是对患者进行恰当分组，

找出哪些患者对现有疗法可能有反应，而哪些患者可能无反应甚至有

不良反应。个体基因组的特定信息可用于评估患者疾病进展的可能性，

或帮助为患者选择最佳治疗方案。目前精准医疗的应用主要包括两方

面，药物基因组学结果用于指导相关用药，以及遗传学研究驱使定义

疾病内表型，即潜在的细胞和分子病理机制，以便区分出有着同样诊

断的患者，可能有着不同的最佳治疗方案。未来，精准医疗还将考虑

患者无反应和不依从的影响，并使用生物标志物作为结果指标，来代

替临床终点事件，这样就可以提供更客观的治疗反应指标，从而更紧

密地反映每位患者疾病进展的潜在生物学过程。功能基因组学和新药

靶标研发

复杂疾病的全基因组关联研究(GWAS)已成功鉴定了与众多表型

强关联的特定序列变异。虽然这些变异效应微小，不像罕见变异那样

作用大，但对于药物研发依然具有提示作用（图2）。新近研究表明，

针对GWAS方法鉴定出的与疾病相关的基因进行靶药研发，成功率可

以加倍。此外，GWAS结果还可提示老药新用，如果两种疾病有着相

同或相似的潜在相关基因，那么针对某种疾病已有的药物，或许对另

外一种疾病也有疗效。

图2：鉴定治疗靶标

计算生物学的方法可用于将信号定位到效应基因。并且随着研究

样本的增多、深度测序的广泛应用，以及多种族人群样本的获得，研

究者可使遗传信号的关联能被细化、定位到更小的区域。然而，要想

确定具体哪个基因被调控，哪个突变是诱因，仍然是一个挑战。不同

条件下，多种细胞类型和组织的多组学数据，如转录组、蛋白组、染

色质可接近性和组蛋白修饰等表观遗传组学，有助于将GWAS信号与

其效应基因产生关联（图3）。目前，国际上许多项目，如GTEx、

ENCODE、ROADMAP和BLUEPRINT等，为研究组织特异性基因表

达和调控提供了宝贵的公共数据资源，这有助于将GWAS信号定位到

效应转录本。新近启动的人类细胞图谱(HCA)项目，采用单细胞组学

的方法，旨在通过绘制人体内每个细胞的图谱来改变生物研究和医学。

此外，应用人诱导性多功能干细胞(iPS)分化出不同组织细胞，也部分

解决了某些人体组织难以获得的难题。总之，所有这些努力，都有助

于提高靶标识别的准确性，从而加速从GWAS发现到治疗干预的转化。

图3.鉴定致病突变的途径预测、预防和预后

多达数千种变异可能会引起常见复杂疾病的患病风险升高，这促

使了多基因风险评分(polygenicriskscores，GRSs)的发展，以预测

疾病进展的可能性。GRSs作为一种复杂疾病的预防策略，其能否应用

于人群遗传筛查，取决于待研究疾病在人群中的发生频率，以及相关

突变可增加多少遗传风险。对于遗传和环境都发