药物的化学基础.ppt

4．由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物此转化过程为有害代谢，可导致对机体的损伤。如利尿药呋塞米（1-41）在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物（1-42）。此物质与肝脏蛋白质结合，结果可导致肝坏死。第63页,共94页，星期六，2024年，5月5．经生物转化改变药物的药理作用某些药物经生物转化后，代谢产物发生药理作用的改变。如抗忧郁药异烟酰异丙肼（1-43）经体内作用脱去异丙基成为异烟肼（1-44），后者失去原有的药理疗效而具有抗结核作用。第64页,共94页，星期六，2024年，5月二、生物转化反应的类型虽然药物的种类繁多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型:①氧化②还原③水解④内源性物质结合反应第65页,共94页，星期六，2024年，5月药物在体内发生氧化、还原、水解反应的实质是在药物的分子中引入某些极性基团（如-OH、-NH2、-SH、-COOH等）或将药物的分子中潜在的这些基团暴露出来，使得药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。第66页,共94页，星期六，2024年，5月（一）氧化反应氧化反应在药物的生物转化过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物活性增强，更好的发挥药理疗效。第67页,共94页，星期六，2024年，5月1．芳环的氧化含有芳环的药物在酶系的作用下，在芳环上加入一个氧原子形成环氧化合物中间体，由于环氧化合物中间体不稳定，可分子发生重排形成酚，这一过程称为羟化反应。环氧化合物中间体还可转化成水合反式二醇，与体内具有解毒功能的谷胱甘肽（GSH）或生物大分子（M）结合生成加成物。反应生成的加成物是产生毒性反应的分子基础，在一定的条件下可致癌或引起肝坏死。第68页,共94页，星期六，2024年，5月第69页,共94页，星期六，2024年，5月2．烯烃的氧化含烯烃药物的氧化是在烯烃位置形成环氧化物。环氧化物作为中间体，可与水结合生成二醇，也可与谷胱甘肽等结合。如酰胺咪嗪（1-45）与其环氧化合物（1-46）。第70页,共94页，星期六，2024年，5月己烯雌酚（1-47）的代谢物中也有其环氧化物（1-48）。第71页,共94页，星期六，2024年，5月3．脂肪烃和脂环烃的氧化长链烷基的氧化常发生在空间位阻较小的侧链末端，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。甲丙氨酯（1-49）的羟化即发生在ω-位（1-50）和ω-1位（1-51），羟化后安定作用消失。生成的羟化物可再进一步的氧化成醛、酮或羧酸。第72页,共94页，星期六，2024年，5月脂环烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，如苯环的α位（苄位）、双键的α位（烯丙位）、羰基的α位和杂原子的α位。甲苯磺丁脲（1-52）苯环上的甲基比侧链上的正丁基活泼，故氧化成羟甲基化合物（1-53），进一步氧化成羧酸（1-54）。第73页,共94页，星期六，2024年，5月4．碳-杂原子的氧化反应氧、氮和硫等杂原子上的烷基在生物转化过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。（1）碳-氮的氧化反应碳-氮的氧化反应即N-去烷基反应，在药物的转化氧化过程中较常见，生成相应的氨基和羰基化合物。第74页,共94页，星期六，2024年，5月如哌替啶（1-55）氧化去烷基后（1-56），原有的镇痛作用降低一半，而惊厥作用却大了二倍。第75页,共94页，星期六，2024年，5月（2）碳-氧的氧化反应碳-氧的氧化反应即O-去烷基反应，在药物的转化氧化过程中较为普遍，生成相应的醇和羰基化合物。如非那西丁（1-57）在体内去乙基可生成活性代谢物对乙酰氨基酚（1-58）。第76页,共94页，星期六，2024年，5月（3）碳-硫的氧化反应碳-硫的氧化反应过程比较复杂，生物转化主要有S-脱烷基、脱硫和S-氧化三种。S-氧化通常形成亚砜类代谢物。如西咪替丁（1-59）氧化成亚砜化合物（1-60）。第77页,共94页，星期六，2024年，5月5．(叔)胺类的氧化药物中常见有脂肪族和芳香族的伯、仲、叔胺的形式，其中伯、仲胺发生N-去烷基反应；叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪（1-61）氧化成N-氧化物（1-62）。第78页,共94页，星期六，2024年，5月6．醇、醛的氧化醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。如维生素A（1-63）的代谢即为氧化成维生素A醛（1-64）和维生素