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心功能不全防治进展;心功能不全;对心衰发生发展机制的认识;心功能分级;心功能不全治疗决策的演变;;
;治疗决策的演变;慢性心力衰竭近代药物治疗的基本原则;;传统的心衰常规治疗
-----强心、利尿、扩血管
已被以神经内分泌拮抗剂为主的
新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代:
ACE抑制剂、?受体阻滞剂、利尿剂、
有时加用地高辛;ACE抑制剂治疗心衰
每治疗74例可防止1例死亡
相对危险↓24%
ACE抑制剂合并?阻滞剂治疗心衰
每治疗21例可防止1例死亡
相对危险↓36%
;b阻滞剂是一很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心衰的治疗
b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明,治疗初期对心功能有明显的抑制作用,LVEF降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能,LVEF明显增加
这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”,而且是一种时间依赖性生物学效应。
人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于
内 源性心肌细胞收缩功能的加强;b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,认识到了长期治疗的“生物学效应”,这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据,即:
修复性策略------
改变衰竭心脏的生物学性质。;非选择性b1和b2受体阻滞剂,如普奈洛尔
●选择性b1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔
●非选择性b、a1受体阻滞剂,如卡维地洛,布辛洛尔;人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体
b1、b2和a1
正常人体左或右室,b1与b2受体之比为:
70~80/20~30%
衰竭心脏,由于b1受体选择性下调,b2受体占
35~40%,a1受体上调,因而最后:
衰竭心脏b1:b2:a1受体之比约为2:1:1 ;慢性心力衰竭时,肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害
人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤
;过度表达人体b1受体,Gas蛋白的转基因小鼠模型,产生显著的心肌病表型,最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性b1受体阻滞,可防止心肌病的发展
过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速
β2受体过度表达,可加剧主动脉瓣狭窄小鼠
心衰的发展
DUXJ等Circulation,2000;健康动物仅有轻度β1受体过度表达者,就可引起
心肌肥厚和心力衰竭
b2受体必需有很多倍的表达增加,才能对野生型小鼠的心肌有不良作用;衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:
心脏神经元衍生的去甲肾上腺素
NE是一种b1选择性激动剂
NE对人的b1受体的选择性为b2受体的20倍
为a1受体的10倍
衰竭心脏b1/b2/a1约2:1:1
因而:
b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路
治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的
一类效应(classeffect);研究资料已充分表明:
慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑
β1受体信号转导的致病性明显大于β2、a1受体
β1受体通路是最主要的心脏毒性通路
这就是β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础;防止、延缓和逆转心肌重塑:临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状
抗心律失常作用:b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率
抗心肌缺血作用:b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物;SENIORS
Nebivolol老年慢性收缩性心衰(n=707)
≥70岁平均年龄76.1岁随访40月
LVEF≤35%NYHAII级56%、III级38%、
IV级19%
病因:缺血性心脏病76%
一级终点:全因死亡+心衰住院
HR0.86p=0.039
;每个剂量组的病人数;4周(41mg);总死亡率;随访月;所有原因
-29%;所有原因
-44%;b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力
作用截然不同:
治疗≥3月,一致改善收缩功能,LVEF增加
治疗4~12月,能逆
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