药物的多晶型.ppt

****************************************一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）

1.晶体概念晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体2.晶型的命名晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示,ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、b、c名称与晶型的特征常数无关名称一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况第2页,共26页，星期六，2024年，5月二、多晶型的形成和分类1．晶型晶型(crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响，有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别。多晶型形成的示意图第3页,共26页，星期六，2024年，5月在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。同质多晶现象(polymorphism)第4页,共26页，星期六，2024年，5月晶型不同于晶癖(crystallinehabits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等；而对于外形相同的物质，它们的晶型却很可能完全不同。晶型与晶癖第5页,共26页，星期六，2024年，5月因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或x—射线衍射等工具。晶型与晶癖相区别第6页,共26页，星期六，2024年，5月2．稳定型、亚稳定型和无定形同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。稳定型(stableform)稳定型以外的晶型亚稳定型(metastableform)第7页,共26页，星期六，2024年，5月无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同—物质只有一种无定形存在。无定形与晶型可以转换在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大差别。无定形与晶型在—定结晶条件下也同样可以转换。无定形与晶型第8页,共26页，星期六，2024年，5月无味氯霉素晶型转换示意图在20℃条件下，无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型(B型)的半衰期为315h，无定型和B型的混合物转变成稳定型(A型)的半衰期为10524h，而由B型转变成A型的半衰期为24415h，A型在临床上属无效型，由此可见只有B型无味氯霉素具有实用价值，无味氯霉素的晶型转换见图。第9页,共26页，星期六，2024年，5月假晶型当化合物从某种溶剂中结晶时，如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形转变成晶型。因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型(pseudocrystallineforms)或溶剂化物(solvates)。所以，在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。第10页,共26页，星期六，2024年，5月区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断。水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！！第1