先天性肾脏及泌尿系异常（CAKUT）的产前遗传学考虑.docx

先天性肾脏及泌尿系异常（CAKUT）的产前遗传学考虑

先天性肾脏及泌尿系异常(CongenitalAnomaliesoftheKidneyandUrinaryTract,CAKUT)

产前通常可以识别出CAKUT，可以孤立的表现为肾脏泌尿系异常，也可以合并其他的畸形。

出现上述异常的临床结局变化很大，可以致死（如双侧肾脏不发育综合征），亦可以轻微影响胎儿（如泌尿系扩张）。

CAKUT详细的产前诊断（包括超声检查、遗传咨询和遗传学诊断）是胎儿/新生儿获得最佳照护的核心措施。

CAKUT占所有胎儿先天发育缺陷的20%，发生率1/500。占儿科肾脏疾病的40-50%，成人终末期肾脏疾病的7%。导致CAKUT的致病基因包括单基因病如多囊肾和纤毛类疾病，也包括一些综合征（孤立性肾脏疾病并发其他的发育异常）。产前诊断通常可以通过超声检查做出，但进一步的遗传诊断需要不同的诊断策略。家族史和病理检查能提高CAKUT的产前诊断价值。产前可以使用超声成像筛选各种CAKUT，范围从轻微结构和主要结构以及功能缺陷。然而，鉴于许多产前CAKUT诊断的胎儿在出生后具有正常表型，超声检测CAKUT的灵敏度未知。做出CAKUT诊断后，需要回顾家族病史并提供对父母评估的建议（如有指征）。此外，还要求评估胎儿的其他结构异常，并提供遗传咨询，产前诊断，如有意愿可以考虑终止妊娠以及新生儿期间的知情同意。

胚胎学

肾脏发育是由输尿管芽和后肾间充质引发的多阶段过程。在妊娠约5周时（卡内基阶段14-15）（肾发育的最关键时期），输尿管芽起源于肾管并经历间充质至上皮转化和分支肾发生。最终，这导致肾单位成型和伸长。这个多步骤过程任何部分的干扰都可能导致先天性泌尿生殖道异常或肾功能缺陷。鉴于肾脏和泌尿道的早期关键发育，应在妊娠早期避免使用致畸剂，包括某些药物，如ACE抑制剂和华法林等。

CAKUT的分类与描述

CAKUT基于遗传和非遗传起源进行分类。先前的分类方案，包括Potter分类系统和组织病理学描述的使用，现在已经失去意义，因为CAKUT具有广泛的表型，而且个体疾病病理学上的亚分类容易混淆（例如，区分髓质囊性肾病，髓质囊性异常增生和多囊性发育不良肾脏疾病是困难的，因为细微的差异）。

组织学分类系统通常通过各种描述对囊性病变进行分类，包括发育不良的存在或不存在，皮质-髓质连接的丧失，以及肾内囊肿的大小和位置（皮质，皮质-髓质连接处，或髓质）。

发育异常是肾脏病理学中广泛使用的描述词汇。肾实质不能形成正常肾单位和集合管导致肾发育不良。肾发育不良的组织学特征包括未分化的间充质基质包围的集合管不完全分支。基于超声检查是否存在发育异常的来诊断肾脏疾病是很困难的，超声表现形式各种各样，范围可从小的和发育不全到大的和多囊的，具有不同程度的回声表现。此外，伴有或不伴有囊性肾病的肾发育不良可能发生，反之亦然，相关基因疾病之间存在大量重叠。

囊性肾脏病变

多囊肾PolycysticKidneyDisease(PKD)

多囊肾病（PKD）是最常见的遗传性肾病。它由更常见的常染色体显性遗传性PKD（ADPKD）和罕见的常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）组成。虽然PKD是肾脏发育不良最常见的病因，但几种纤毛性疾病也存在PKD的表型，提示有多种途径最终导致肾囊肿发展。由于遗传，自然史和临床管理的差异，准确区分PKD和其他纤毛性疾病是必要的。

常染色体显性遗传性PKD（ADPKD）

ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病之一，发病率为1/500。与许多常染色体显性疾病一样，ADPKD的临床严重程度和表现存在显着的异质性，从孤立影响肾脏到多器官受累，包括心血管和胆系。在成人中，ADPKD占所有终末期肾病（ESRD）病例的5-10％。ESRD定义为肾小球滤过率15％或需要透析治疗。大多数受影响的人出现在生命的第五到第六个十年，但是大约2-5％的病例可能出现产前表现。但产前表现变化很大，但文献表明，更多出现在妊娠晚期。然而，在妊娠早中期也有报道。

ADPKD遗传学

与ADPKD的主要遗传关联是PKD1和PKD2基因中的种系突变，其分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。多囊蛋白1和2是跨膜蛋白，通过它们的C末端尾部相互作用形成多囊蛋白复合物。多囊蛋白-2主要参与细胞钙信号传导。多囊蛋白复合物的确切结构和功能以及这些跨膜蛋白的致病变体如何导致囊肿形成尚未阐明。囊肿形成的严重程度和时间不同可能与PKD1或PKD2致病变体引起的蛋白质截短程度有关。一般来说，PKD2致病变异在表型上比PKD1更轻一些，ESRD和动脉高血压在生命后期发生。即使在已知或可能的致病变异，临床表现、发病时间和疾病的严重程度在患者与患者之间也有显著不同。特别是在产前，基因型和表型之间的关联尚不清楚。有几个因素可