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急性呼吸窘迫征诊治进展
急性呼吸窘迫征诊治进展国家级继续医学教育项目《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展急性呼吸窘迫综合征的诊治进展白春学发病机制研究进展一、肺损伤(一)引起肺损伤的炎性介质1、蛋白酶中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶,时刻准备在脱颗粒反应中释放。
受到刺激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶,如中性粒弹性酶,能降解弹性蛋白和其它结构分子并破坏正常肺结构。
已有几个研究发现,在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。
此外,ARDS患者病情进展时,血浆弹性酶水平也升高。
2、反应性氧自由基.-反应性氧自由基(ROS)指由分子氧还原形成的高反应产物,包括超氧阴离子(O2),过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH),由还原型辅酶II(NADPH)氧化酶催化形成。
后者为膜结合酶,仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中,如中性粒细胞和巨噬细胞。
它可被细菌肽、补体.-.-片段和免疫复合物等很多信号激活,并将O2释放到细胞外。
O2是高活性,不稳定的自由基2+迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。
如果存在还原铁离子(Fe),H2O2即被还原成细胞毒性更强3+.-.-3+2+的OH和形成Fe。
存在O2进行性产生时,O2还原Fe成为Fe,使其可从H2O2产生更多的OH。
近来又认识到,过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸(peroxynitrate,ONOO),可被切开形成有毒的副产物,如OH.。
OH和ONOO产物是引起组织损伤的主要氧自由基,通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。
此外,它们氧化巯基,并因此灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖,引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷酸,形成加合物阻碍基因转录。
中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。
然而应提出的是,虽然NADPH.-产生的O2最多,但不是唯一的来源。
从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶,也是.-一个强效的细胞内外O2来源。
它支持内皮细胞的Haber-Weiss反应产生OH。
现已证明,黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布,与缺血灌注的组织损伤有关。
3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应,其中对抗弹性酶的主要为ARDS发病过程中,由于中性粒细胞产生过多弹性酶,氧化灭活1-AP,1-抗胰蛋白酶(1-AP)。
导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。
.-正常肺细胞也含有大量抗氧化剂,如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶,分别去除O2和H2O2的毒性。
细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清除者。
曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。
.-目前尚没发现特异性OH或ONOO-的清除者,但是,如果O2被有效地清除后,即可防止它们形成,--4-(二)程序化细胞死亡以前的发病机制中,均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击,然而,如果内环境1国家级继续医学教育项目《呼吸衰竭诊断治疗新进展》之五――急性呼吸窘迫综合征的诊治进展生物学平衡机制有效,细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。
但这可以从另外角度,用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。
凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学,直到最近才延伸到ARDS。
1991年首次报道细胞因子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。
最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。
这一现象提示,ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细胞和上皮完整性是相互依赖的。
目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。
然而,为加速理解ARDS,已提出了几个关键概念:
(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起,而与传导信号有关,(2)细胞间交流是细胞变化与功能的整合成分;(3)细胞因子,炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡,导致ARDS。
二、细胞因子网和瀑布(一)细胞因子
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