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多学科交叉运用的药剂学论文

1细胞生物学

靶向制剂的概念起源于诺贝尔医学奖获得者德国科学家

PaulEhrlich提出的“神奇子弹”(magicbul-let)，近二十年来，脂

质体阿霉素等药物载体制剂的上市，把肿瘤的药物治疗带入了“分子

靶向药物”时代。药剂学也从传统的工业药剂学，发展到了新型的分

子药剂学领域。通常根据靶向制剂在体内的靶标不同，将靶向方式分

为:一级靶向(作用于特定器官和组织)、二级靶向(作用于特定细胞)

和三级靶向(作用于细胞内特定部位和细胞器)。三级靶向主要是新型

分子药剂学的研究领域，细胞生物学(Cellbi-ology)的学科基础有助

于分子药剂学的深入发展。线粒体是真核细胞中由双层高度特化的单

位膜围成的细胞器。主要功能是通过氧化磷酸化作用合成ATP，为细

胞各种生理活动提供能量，是细胞生长的能量工厂。已有学者研究以

线粒体为靶点的新型药物传递系统，通过作用于细胞内的线粒体，促

进癌细胞的凋亡及坏死，起到靶向治疗肿瘤的目的［8］。干细胞

(Stemcells)是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，

它可以分化成多种功能细胞。肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移

及复发有着重要作用。从本质上讲，肿瘤干细胞通过自我更新和无限

增殖维持着肿瘤细胞群的生命力，肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使

肿瘤细胞的转移成为可能。已报道通过脂质体及其靶向修饰技术，可

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以靶向传递抗癌药物至肿瘤干细胞［9］。细胞内涵体逃逸

(osomalescape)是一些药物发挥效应的必经过程。采用制剂技术来加

强这些药物的内涵体逃逸是药剂学前沿的研究热点。如在RNA传递实

际应用中，必须克服递送后RNA被内涵体包埋这一问题。一些研究运

用内涵体溶解肽、化学内涵体溶解剂和光诱导内涵体逃逸的策略来解

决这一问题［10］。此外，将细胞穿透肽(CPP)-药物复合物靶向递送

到特定器官、肿瘤、病毒感染细胞的方法对于实际治疗应用也是必要

的。近年来在这方面已有很大进展，尤其是通过非共价结合形成药物

CPP复合物［11］。纳米技术已经在药剂新技术中具有重要位置。由

此产生的纳米药物具有增加难溶性药物溶解度、吸收和生物利用度的

优势。新型的纳米材料已经用于改善疾病的诊断和治疗，通过有效传

递药物、生物大分子和成像剂到靶部位的细胞。这种诊断性和治疗性

的药物也叫纳米药物(Nanomedicine)。这需要部位特异性的细胞传递

以及随后亚细胞的定位。探究纳米药物进入细胞的路径对于纳米药物

的开发十分重要。纳米药物可以通过很多通路进入细胞，但目前并未

完全清楚。纳米药物可以通过网格蛋白介导、小窝蛋白介导、内涵体

通路、溶酶体通路或巨胞饮方式进入细胞［12］。

2材料学

与药剂学相关的材料学(Materials)包括药用高分子材料学、晶

体材料学、生物材料学等。以高分子聚合物为基础的聚合物前药已经

有二十年以上的发展历史，高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羟丙基)

甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最为常用［13］。聚合物前药用于

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肿瘤治疗主要基于肿瘤部位的EPR效应(加强穿透和滞留效应)，一般

认为分子量大于20000的聚合物EPR效应最为明显。聚合物前药载药

量也从5%～10%发展到30%以上，聚合物前药在溶液中可以形成0～

20nm左右的纳米粒子，因此该类药物也是纳米药物的一种。聚合物

前药通常以酯键、酰胺键、二硫键等相连，此外，也出现了温度敏感、

pH敏感、酶敏感的连接键类型。这些类型进一步丰富聚合物前药的

发展方向和内容。目前，该类药物还没有上市品种，最接近上市的是

聚谷氨酸-紫杉醇前药，进入了Ⅲ期临床。很多聚合物前药因为药效

降低及非靶器官的副作用终止于Ⅱ期临床［14-15］。这类药物还需进

行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。难溶性药物增溶

及生物利用度的改善一直是