遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症疾病介绍.docxVIP

1

疾病名：遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症

英文名：hereditaryantithrombinⅢdeficiency缩写：

别名：

疾病代码：

ICD：D68.3

概述：遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症是由1965年Egeberg等首先报道本病。是常染色体显性遗传性疾病。男女患病机会相等，以杂合子多见；杂合子AT水平40%~70%。父母患本病则子女发病可能性约59%。诊断需基于对患者全病史及家系的了解。阴性家族史者不能除外自发变异的先天性缺乏症。当蛋白试验结果不能肯定时，以单倍体分析法测定其等位基因的变异将有助于遗传病诊断。同时作家系调查，以便对来自同一祖先的变异抑或基因突变提供鉴定依据。由于遗传性ATⅢ缺乏症为单基因疾病，采用基因多态性作单倍体分析图，已鉴定出50余种多态性变异。可是有许多家系的ATⅢ分子缺陷尚不明确。多无临床症状，正常人群中包括部分ATⅢ生化异常者，并不一定有血栓危险性，因为在静脉血栓患者中仅4%为ATⅢ缺乏症患者。

流行病学：估计发病率为1/2000或1/5000。本病在欧美的发病率接近于血友病。近年来采用较敏感的肝素辅因子试验对4000名苏格兰献血者的调查，发病率为1/350。

病因：常染色体显性遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏。

发病机制：ATⅢ基因位于1号染色体长臂(1q23～25)。在单倍体染色体基因组中为单拷贝，含7个外显子，DNA全长14kb。采用人肝RNA启动子延伸分析法已获ATⅢmRNA起始位图谱。ATⅢ转录起始于5’端距ATG启动编码子72bp处。3’端距终末编码子49bp处，含AATKAA序列。该序列下游224bp处为酶解或多聚腺苷酸作用位点。基因表达有组织特异性，但对其调控机制为顺式调控序列或逆式调控因子，尚不了解。已发现两个调控元件，但在5’区中不能发现常见的TATA、CCAAT或GC等调控元件。

临床表现：本病主要表现是静脉血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病临床表现。虽然各年龄都可发生，但67%患者初

2

次发病年龄为10～35岁(中位数20岁)，其中约1/3血栓发生无诱因。常见诱因为妊娠、分娩、长期卧床、口服含雌激素避孕药、手术、创伤、感染等。血栓常见部位是下肢深静脉、髂静脉、股静脉和浅静脉，其次是盆腔静脉、上腔静脉、肠系膜静脉、肝静脉和门静脉(后二者可产生Budd-Chiari综合征)。少数报道为肾、腋、肱、脑和视网膜静脉血栓。动脉血栓的报道亦属少数。

并发症：

实验室检查：对于年轻血栓患者，复发性血栓或家族好发倾向者，是否值得进行实验室筛选，尚无统一意见，这种因为具有些此3项临床特征的静脉血栓患者中仅30%可查出属ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中仅13%呈现上述本项临床特征。英国血液学会建议对年龄40～45岁静脉血栓、复发性静脉血栓或血栓性静脉炎、不寻常部位的血栓、明显血栓家族史者或反复习惯性流产者进行病因调查。低ATⅢ活性水平有诊断价值。①免疫学试验测血浆ATⅢ抗原；②交叉免疫电泳试验测定异常分子，在存在肝素下出现慢峰则提示ATⅢ-肝素结合部位变异；③功能试验，包括ATⅢ肝素辅因子活性试验和渐进性ATⅢ抑制试验。辅因子活性试验是本病的最佳筛选试验，所有缺乏症均表现出异常。试验基于血浆加肝素后的FⅩa或凝血酶的灭活状况(肝素辅因子活性)，培养时间缩短至低于30s能提高检测灵敏度。渐进性ATⅢ抑制试验是基于缺乏肝素加速条件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性与靶物蛋白酶之间的互相反应。该试验能筛选出ATⅢ-肝素亲和力受损的患者，表现为ATⅢ渐进性抑制活性正常，但肝素辅因子活性低下。

ATⅢ缺乏症分型：ATⅢ缺乏症变异型已知50余种，分类方法尚未完善，可分为2型(表1)。

3

1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏症)属经典型缺乏症。患者不能合成ATⅢ,故血浆ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型测不到变异蛋白，交叉免疫电泳泳动及峰形正常，但峰值减低。Ⅰb型伴少量变异蛋白，散抗原性与活性的减少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫电泳出现慢峰。这些变异蛋白与肝素的亲和力减低，和凝血酶无反应。分子病基础Ⅰa型少数为大基因缺失或重排导致无功能等位基因。多数Ⅰ型患者为外显子区的点状改变，如单个碱基替代、插入或缺失，而造成：翻译框架迁移；②过早生成终止编码子；③产生不稳定蛋白；④影响RNA加工过程等机理参与分子病形成过程。

2.Ⅱ型（ATⅢ缺乏症）本型血浆中半数ATⅢ