肝脏异常者如何合理用药.ppt

小结?绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参与药物代谢的主要是1相酶CYP450和2相酶（结合酶）?各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表达量下降和活性降低?对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用和少用药物，药物会加重肝脏的负担?某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加重第31页,共33页，星期六，2024年，5月第32页,共33页，星期六，2024年，5月*感谢大家观看第33页,共33页，星期六，2024年，5月关于肝脏异常者如何合理用药内容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药第2页,共33页，星期六，2024年，5月一、肝脏药物代谢的过程第3页,共33页，星期六，2024年，5月肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？第4页,共33页，星期六，2024年，5月I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化第5页,共33页，星期六，2024年，5月??CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶?家族——例：CYP1?亚家族——例：CYP3A4?同功酶——例：CYP2C2?CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌?人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)第6页,共33页，星期六，2024年，5月?CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质?参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A?对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等?P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)第7页,共33页，星期六，2024年，5月第8页,共33页，星期六，2024年，5月?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物?影响P450活性的因素：?食物、营养和环境?年龄、性别、内分泌?肝病，其他疾病?遗传因素?CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)第9页,共33页，星期六，2024年，5月?2相药酶的主要作用为结合反应?参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等?2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程?2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团?化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶第10页,共33页，星期六，2024年，5月二、肝损害病因及对肝脏的影响第11页,共33页，星期六，2024年，5月常见肝损害的类型?病毒性肝损害?药物性肝损害?酒精性肝损害?自身免疫性肝损害?脂肪性肝炎?先天性肝损害?其他：胆道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝损害）第12页,共33页，星期六，2024年，5月肝损害后对肝脏的影响?能量代谢的影响?凝血功能的影响?免疫功能的影响?药物代谢的影响第13页,共33页，星期六，2024年，5月肝损害对药物代谢的影响?在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝对量?不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响不一?我们的研究发现：?HBV感染者CYP3A4mRNA表达水平??CYP3A4活性表达量减少?CYP3A4对睾酮的代谢活性下降误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”第14页,共33页，星期六，2024年，5月nCYP3A4蛋白表达量正常组115.67±1.5