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CCS污染控制策略实施建议

摘要：

目的针对目前在制定污染控制策略时所存在的监测方式的有效性如何风险评估、污染控制策略如何与现有质量体系协同作用等难点，帮助人员理解污染控制策略的理念，更加有效地建立和实施污染控制策略。

方法梳理污染控制策略的控制要素。从厂房设施、公用设备、原料控制、人员管理、清洁消毒等方面进行要点拆分，在整个工厂制定和实施一份记录在案的污染控制策略，并分析实施CCS过程的遇到的挑战和建议。

结论对无菌药品CCS撰写要点的分析可为进一步加强无菌药品污染控制提供参考，不断降低药品污染风险，持续保证药品质量，同时也可以为无菌药品检查工作提供借鉴意义。

关键词：CCS；风险管理；无菌药品为最大程度降低药品生产过程中引入污染的风险，保证药品质量和患者用药安全，药品生产企业需要根据GMP的要求制定各种污染控制措施，但一直以来，这些污染控制措施相对独立，并未考虑各要素间相互作用和相互依存的关系。为进一步提高污染控制的有效性，欧盟GMP附录1（2022版）提出应在药品生产过程中采用整体控制的方式实施污染控制策略（CCS），通过确定包括厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测等在内的所有关键控制点，全面评估企业所有的污染控制和监测措施的有效性，来管控药品质量和用药安全性风险。针对目前在制定污染控制策略时所存在的监测方式的有效性如何风险评估、污染控制策略如何与现有质量体系协同作用等难点，帮助人员理解污染控制策略的理念，更加有效地建立和实施污染控制策略。

1．污染控制策略的制定

污染控制策略是基于对产品和工艺的理解而建立的一套针对微生物、热原/内毒素和微粒的计划性控制措施，源于对现有产品和工艺的理解并确保工艺性能和产品质量。控制措施包括原料药和制剂、组件相关的参数和属性、厂房设备设施操作条件、中间过程控制、成品质量标准以及相关方法和监控频次。它综合反映了?ICHQ8、Q9、Q10?的理念和要求，无论是针对新建厂房还是现有厂房，其制定依赖于详细的技术和工艺知识，需从整体的角度出发，融入风险管理意识，考虑污染防控的所有方面，涵盖厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测等与生产过程密切相关的所有要素，并建立各要素内部以及各要素之间的相互联系，实现全面且主动的污染控制。对于有多条生产线和多品种产品的情况，可以按产品分别书写污染控制策略文件，也可以在生产线进行划分，相同的生产线上的产品书写一份CCS文件，以实现体系化管理。所有的污染控制策略文件进行目录索引，以便快速找到对应生产线或产品的污染控制策略。2．污染控制策略的控制要素

2.1CCS风险评估

欧盟《GMP附录l：无菌药品的生产》指南中提到，CCS需考虑的要素包括但不限于：厂房和工艺的设计、厂房设施和设备、人员、公用系统、起始物料(包括中间产品)的控制、产品包装、供应商的批准(例如关键组分的供应商、组件的灭菌及一次性使用系统和服务)、外包服务、工艺风险评估、工艺验证、预防性维护保养(设备、公用系统及设施的计划性及非计划性维护保养)、清洁和消毒、监测系统和预防措施(趋势分析、调查、纠正和预防措施)。无菌注射液和冻干粉针剂作为无菌药品的常用剂型，采用非最终灭菌的无菌生产工艺，生产过程存在多因素的影响，属于高风险剂型。因此，利用CCS理念，采用风险管理原则对人员、物料、环境、设施设备、生产工艺、验证清洁和消毒等生产各环节进行风险评估，进一步识别并制定无菌药品生产过程的污染控制点。对产品和工艺进行了相关关键质量属性、关键工艺参数、关键物料属性、工艺设计风险分析，通过评估设施和制造过程的每个步骤并记录结果。对设备和设备设施通过验证主计划的制定和追踪，定期通过再确认和持续确认以及预防性维护保障设备设施来评估保障设备良好的运行状态。原材料和包装得到充分控制并进行检测，确保微生物限度、内毒素满足使用要求。根据供应商的风险水平来确定适当的质量监督（供应商审计、质量协议、周期性评估频率等）以确保使用物料的质量发生污染控制问题时有备选供应商或同供应商进行沟通，解决遇到的问题与挑战。

2.2CCS控制撰写要点梳理

在无菌产品生产过程中，所有步骤必须按照适当的污染控制策略(CCS)完成，以防止产品污染。通过一套有计划的控制来实现，源于对当前产品和工艺的理解，以确保产品工艺性能和产品质量。CCS的制定思路详见图1所示。（1）首先CCS考虑的是通过良好的设计来实现控制。例如厂房设施设计、工艺设计等可实现该策略。（2）其次，为尽量减少微生物和微粒污染以及化学交差污染而采取的控制和步骤是一系列相互关联的措施，通常对这些措施进行评估，包含诸如厂房设施、公用设备、原料控制、人员管理、清洁消毒等。（3）再次，为了控制可能对产品质量产生不利影响的潜在污染，并评估所采用的所有控制和监测措