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Exosome一种新型的潜在的抗肿瘤疫苗

【关键词】树突状细胞肿瘤细胞胞外体免疫治疗

胞外体是真核细胞释放的,含有多种细胞膜分子以及相关蛋

白的小囊泡。系由细胞内的多泡体(multivesicularbodies,MVBs)

膜与细胞膜融合后释放到细胞外环境中囊泡状结构,被称之为胞外体

（exosome,EXO）。多种类型细胞均能以这种胞外分泌的方式释放EXO。

抗原提呈细胞（APC）,如树突状细胞(dendriticcells,DC)、B

细胞,T细胞、肥大细胞、肠上皮细胞以及肿瘤细胞等均可释放EXO

［1,2］。APC分泌的EXO富含MHCI、II及共刺激分子,在动物

模型中能够发挥有效的免疫刺激作用和抗肿瘤免疫［3］。1998年首次

应用负载肿瘤抗原的DC释放的EXO（dendriticcellderived

exosome,Dexo）免疫小鼠成功使荷瘤小鼠的肿瘤消退［4］。这一研究

结果激起了对应用胞外体进行肿瘤的免疫治疗兴趣。目前已完成了两

个应用Dexo治疗恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌的临床实验［3］。现就

DC胞外体Dexo和肿瘤细胞胞外体(tumorcellderivedexosomes,

Texo)的生物学特性作一综述,重点介绍其免疫活性以及基于EXO的

肿瘤免疫治疗的研究进展。

1胞外体的生物发生学及其成份

Trams等在1981年首先在正常细胞和肿瘤细胞的培养上清液

1

中发现并描述了一种囊泡结构,6年后Johnstone等从网织红细胞的

培养上清液中分离纯化了这种囊泡,并将其命名为“胞外体

(exosome)”。胞外体在电镜下呈典型的杯状,由双层脂质膜包绕的扁

平半球体,直径约50～100nm,这些特征与MVBs内部小囊泡相一致

［3］。胞外体携带来源细胞的一些特定的膜蛋白、胞质溶胶蛋白及脂

质进入细胞外环境中。这些EXO可作为细胞功能的使者,参与多种生

理及病理生理过程。多种造血和非造血细胞以及多种肿瘤细胞等均能

释放EXO［3］。

EXO的组成成分随细胞来源不同而有所差异。Dexo包含有多

种胞质蛋白(如AnnexinII,热休克同源蛋白Hsc73),几种膜蛋白(如

MHCII类分子,共刺激分子及CD9等)。近年来对EXO的蛋白组学

分析结果显示,EXO含有胞质蛋白主要有以下两类:(1)细胞内普遍存

在的蛋白:微管蛋白、肌动蛋白及其结合蛋白、Annexin、以及Rab

蛋白以及一些信号转导分子如蛋白激酶,1433以及G蛋白异三

聚体等［5］。其中最丰富的蛋白成分之一是四次跨膜蛋白

（tetraspanins,TS）蛋白家族,包括CD9、CD63、CD37、CD53、CD81

和CD82［3,5］。在细胞膜,TS形成一个参与一系列具有重要生理作

用的蛋白有关的脂蛋白区,这些蛋白包括整合素、抗原提呈分子以及

受体等,在EXO与细胞的黏附、融合以及免疫刺激方面发挥重要的作

用。同时他们在蛋白肽与MHCI类和II类分子形成大的蛋白复合

物方面也发挥重要的作用［6］。(2)与细胞特殊功EXO能有关的蛋白:

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如Dexo含有MHCI类和II类分子、共刺激分子以及热休克蛋白

等。这些蛋白可能直接参与胞外体与细胞之间的分子传输,同时也参

与了抗原肽与MHCI类分子的结合和装配。Hsc70是Dexo的一个