如何进行孟德尔随机化研究.pptx

《如何进行孟德尔随机化研究》基础理论篇

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随机对照研究(RandomizedControlledTrail,RCT)随机对照研究(RCT)在循证医学中证据等级最高核心：随机分组优势：最大程度地避免临床试验设计及实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性劣势：费时，费人，费钱；理想的跟设计和实施的存在一定的差距流行病学/统计学关注的2个核心问题：是否相关，相关是否存在偏倚干扰

孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)孟德尔随机化是基于全基因组测序数据、能有效减少偏倚、类似于RCT研究、用于揭露因果关系的统计学方法Katan1986提出：不同基因型决定不同的中间表型，若该表型代表个体的某暴露特征，用基因型和疾病的关联效应能够代表暴露因素对疾病的作用，由于等位基因遵循随机分配原则，该作用不受传统流行病学研究中的混杂因素和反向因果关联所影响(反向因果关联，指的是暴露和结局的时间顺序颠倒)

孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)反向因果关联举例1肝癌病人VS健康人，饮酒比例更大----肺癌会增加病人饮酒可能性？（观察性研究）喝酒的人肝癌发生率更高----喝酒会增加肝癌发生概率？（类似RCT，偏向因果）举例2肝癌病人VS健康人，分组检测，发现肝癌病人A蛋白表达升高----究竟是肝癌导致的A蛋白升高还是A蛋白导致的肝癌发生？时间先后问题一种认为因果关系倒置的推断错误。如，错误地认为“房价上涨导致了婴儿出生率的增加”。

孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)结局：与研究问题相关的定量或定性指标。如：**率、**症状、**水平、**疾病等；暴露因素：可能影响结局的任何因素、条件或特征等。可以是内部的(如基因型、生物学特征)，也可以是外部的(如环境因素、生活方式、药物暴露等)；混杂因素：可能同时影响暴露因素和结局的其他因素；连锁不平衡(linkagedisequilibrium,LD)：基因座间存在着非随机的相互关联，导致基因座有更大的概率(R2＞0.001)同时出现在同一条染色体上(clump)。

孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)基因组变异的类型：插入或缺失、单核苷酸多态性、多核苷酸多态性、结构变异等单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphism,SNP)是基因组变异的一种类型，用于描述物种基因组特定位置上，单个核苷酸在不同个体中的变异。同一物种之间，遗传信息的差异几乎都来自SNP，约占全部遗传信息总量的1%。这1%的差异决定了个体的疾病易感性等生理特征差异。(SNP变异的识别结果往往很可靠)

孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)全基因组关联分析全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy,GWAS)，指在人类全基因组范围内找出与疾病表征相关联的SNP的过程，描述了表征和SNP的对应关系与关系强弱。SNP影响表型途径：外显子上的SNP导致的同义编码/非同义编码；内含子上的SNP影响剪切位点活性等。对于某个特定的SNP位点，可测得/计算得：主要等位基因纯合子AA、杂合子Aa和次要等位基因纯合子aa三组的基因型频率；基因频率(frequency)与标准误(SE)；各组的患病率；每增加一个特定SNP位点改变的患病率[效应值(effect,beta)及标准误(SE)]；不同SNP位点与是否患病的统计学意义(P值)。

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孟德尔随机化研究(MendelianRandomization,MR)传统地，需要比较受教育程度高的人群偏头痛概率与受教育程度低的人群偏头痛概率的差异：使用孟德尔随机化方法前