肿瘤分子生物学 (2).ppt

nm23基因1988年由Steeg等从7个转移潜能不同的K-1735鼠的黑色素瘤细胞中分离鉴定的第一个转移抑制基因(nonmetasitasis23cDNA)产物为152氨基酸组成的17KD胞浆蛋白质人类nm23基因有四个亚型即nm23-H1，nm23-H2,DR-nm23,nm23-H4,其中nm23-H1与肿瘤细胞转移关系更为密切nm23-H1基因产物具有磷酸核苷激酶（NDPK）的活性，参与核内三磷酸核苷（NTP）的形成第95页,共121页，星期六，2024年，5月nm23的作用机制参与微管的聚合，影响有丝分裂：nm23蛋白与NDPK高度同源，而NDPK是存在于胞浆和质膜上的激酶，能促使NDP（二磷酸核苷）磷酸化成NTP（三磷酸核苷）NDPK的改变可以引起NTP产生不足，影响细胞骨架系统中微管蛋白的聚合，抑制细胞有丝分裂中纺锤体的形成，从而导致染色体的畸变，促使肿瘤发生第96页,共121页，星期六，2024年，5月nm23的作用机制影响细胞信号传导系统：nm23-H1基因转染能阻断人高转移大细胞肺癌细胞株（L9981）PKC和ERK的信号传导通路，能上调人高转移大细胞细胞株（L9981）Wnt信号通路关键激酶GSK-3β的表达和活性，靶向阻断人大细胞肺癌细胞株(L9981)Wnt信号传导通路第97页,共121页，星期六，2024年，5月nm23的作用机制与其它癌基因相互调控，共同影响肿瘤细胞的增殖与转移潜能:在“肺癌转移抑制级联”中上调?-catenin，E-cadherin，TIMP-1基因的mRNA和蛋白转录表达,下调MMP-2，MMP-9，CD44V6，VEGF，E-seletion基因的mRNA和蛋白转录表达.第98页,共121页，星期六，2024年，5月Nm23-H1与肺癌Nm23-H1基因的表达水平降低、基因的缺失和突变与肺癌的发生﹑发展转移和预后存在一定的内在联系用Northern杂交的方法检测肺癌组织和非癌性组织,发现人肺癌组织nm23-H1基因表达明显下降用Southern杂交的方法检测52列肺癌中nm23-H1等位基因缺失，发现nm23-H1基因缺失以杂合性缺失为主,有转移的缺失率明显高于无转移的第99页,共121页，星期六，2024年，5月在乳腺癌，肝癌，胃癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌中其表达也与抑制肿瘤转移相关nm23-H1的发现为人类探索肿瘤转移发生的细胞分子生物学机制研究开辟了一条新的途径为肿瘤转移在预防和转移的基因治疗研究方面提供了线索第100页,共121页，星期六，2024年，5月KAI1基因KAI1是继nm23-H1后发现的又一个肿瘤转移抑制基因1995年在人前列腺癌细胞的第1号染色体中分离到KAI1定位于染色体11p11.2区带，由10个外显子组成编码细胞膜糖蛋白具有充当调节黏附生长、分化、迁移运动的大分子蛋白质复合物的组织者的功能.第101页,共121页，星期六，2024年，5月KAI1基因KAI1基因与肿瘤的转移呈负相关,其表达降低可促进肿瘤的侵袭和转移(肝癌﹑乳腺癌﹑胰腺癌﹑黑色素瘤﹑结肠癌﹑喉癌和肺癌)KAI基因在肿瘤中的异常表现为基因突变，等位基因缺失和表达水平的改变它的功能与信号转导、细胞与细胞之间的作用、细胞与细胞外基质之间的作用、细胞的活化与增殖有关，可能从多个方面抑制肿瘤转移,但具体机制仍有待阐明。第102页,共121页，星期六，2024年，5月肿瘤相关病毒的分子生物学人类的肿瘤20%与病毒有关第103页,共121页，星期六，2024年，5月DNAvirus与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒：病毒的核心是由DNA和蛋白质组成的复合体乳头瘤病毒科(Aapillomaviridae):人乳头瘤病毒(HPV)腺病毒科(Adenoviridae):所有型别的腺病毒疱疹病毒科:Epstein-Barr病毒(EBV)嗜肝病毒科(Hepadnaviridae):乙型肝炎病毒类(HBV)痘病毒科(Poxviridae):Shope纤维瘤病毒多瘤病毒科(Polyomaviridae):猴病毒40(SV40)共同特征：第104页,共121页，星期六，2024年，5月retrovirusLTRgagpolenvLTRRNAvirusRNA第105页,共121页，星期六，2024年，5月RNA病毒致癌的机理(一)致癌基因直接引起肿瘤：急性转化型反转录病毒感染病毒细胞后,可以将致癌基因整合到细