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TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展

在正常机体内或者癌症早期，TGF-β通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡而抑

制肿瘤的形成与生长。但是，如果患者处于癌症晚期，TGF-β则会导致人体内的

非肿瘤细胞变质，与肿瘤细胞联合成整体，使肿瘤血管增长的速度越来越快，促

进肿瘤细胞的生长。癌症晚期的TGF-β对肿瘤细胞的侵袭起到了扩散作用，从

而使肿瘤细胞对人体的侵袭能力增强，这就导致了肿瘤细胞在人体内的快速增

长。EMT是已知的人体内恶性肿瘤细胞得以快速增长以及在人体内扩散的机制，

通过对TGF-β调控EMT的相关因素进行分析，能够使人们获得在恶性肿瘤发生

的早期就能够及时地诊断的办法，从而使得恶性肿瘤可以在早期就得到及时的诊

断和治疗，降低人们患恶性肿瘤的死亡率。

标签：TGF-β，上皮间质转化，信号通路，癌

转化生长因子-β（Transforminggrowthfactorbeta，TGF-β）属于转化生

长因子-β蛋白超家族，结构相对比较复杂，功能多样。人体内产生病变的细胞中

都会有TGF-β的存在，TGF-β能够控制细胞的生长结构，提高细胞的生长率，

还能对人体的内环境起到一定的调节作用，使人体内各类元素达到动态的平衡，

提高人体的免疫力，使人体的免疫器官功能增强[1]。TGF-β相关的细胞，都与

癌症具有一定的联系。在致癌方面，TGF-β具有双重作用，在癌症初期，它通过

抑制细胞生长，促进细胞凋亡，阻止肿瘤生长；在癌症晚期，TGF-β通常过度表

达，通过诱导肿瘤细胞上皮间质转化，增强癌细胞的侵袭力及转移能力促进肿瘤

生长[2]。上皮细胞间充质转化（epithelialtomesenchymaltransition，EMT）是

一种上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以细胞连接

的缺失以及细胞极性的改变为特点[3]。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获

得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，

失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭力、抗凋亡和降解细

胞外基质的能力等间质表型。阐明TGF-β调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分

子机制，对于明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的作用具有重要病理意义。

一、TGF-β诱导EMT的机制

核重编码是TGF-β诱导EMT的核心部分，它涉及到一系列的转录因子如螺

旋蛋白，E47，锌脂蛋白snail和snail2，同源性蛋白ZEB1和ZEB2等。其中Snail

因子，特别是Snail1和Snail2的上调表达可以作为EMT的生物标志物。Twist

在肿瘤转移过程中也存在上调表达的现象。在EMT形成的转移性恶性肿瘤细胞

中，Twist具有独立的抑制E钙粘蛋白表达和上调纤连蛋白和N钙粘蛋白的作用。

这些细胞因子通过相互的作用达到动态的平衡，能够在人体内相互制约。Snail

上调Snail2和Twist，Snail和Twist诱导ZEB1和Snail2。Snail又能诱导ZEB2。

这些因子能够相互地联合，能够对人体内的黏蛋白起到控制的效果，能够在一定

程度上改变基因的表达，对间质细胞之间的传递起到良好的作用，TGF-β通过这

些转录基因对转录因子起到一定的控制作用[4]。

二、TGF-β经Smad依赖通路介导EMT

TGF-β诱导EMT是通过影响smad的水平或活性来实现的[5]。TGF-β与胞

膜上的TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体结合形成配体受体复合物，进而结合并磷酸化

Smad蛋白家族中的Smad2/3，磷酸化后的Smad2/3与胞浆中的Smad4形成复合

物并发生核转位，复合物进入细胞核后与EMT相关基因启动子区的Smad结合

元件相结合而调节EMT相关靶基因的表达。这些靶基因中有相当一部分是上皮

钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）的抑制因子，通过抑制E-cad的表达来诱导细胞

表型的转变；还有一些作为EMT过程的信号分子，联系不同的信号通路，发挥

重要的调节作用。Smad2的消融促进了上皮细胞的EMT。泛素连接酶可以使Smad

被分解，而且提高了分解的速度，会对EMT环境起到关键的作用。TGF-β证明

与致瘤性的RAS协作，共同激活sna