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β-catenin及其相关因子在结直肠癌

发生中的作用

关键词结肠肿瘤；直肠肿瘤；钙粘着糖蛋白类

中分类号R735.3；R341.3文献标识码A

文章编号1001-7399(2000)05-0412-03

近年来结直肠癌研究进展之一就是证实APC-β-catenin-Tcf/Lef通路改变

在绝大多数结直肠癌发生中具有重要作用〔1〕。β-链接素(β-catenin)作为该

信号转导通路的关键分子受到大家关注。β-链接素有信号转导和细胞粘附两大

功能。β-链接素进入核内与Tcf/Lef结合形成复合物起转录因子作用，引起下

游与细胞增殖相关基因表达，促进细胞增殖起信号转导作用。β-链接素氨基端

与α-链接素结合，后者又与肌动蛋白骨架系统相连。与E-钙粘素(E-

cadherin)结合影响细胞的运动性和粘附性，起粘附分子的作用。笔者就β-链

接素的降解调控及其相关分子改变在结直肠癌中改变的最新进展作一概述。

1β-链接素的降解

正常细胞通过APC,糖原合成酶激酶3β(glycogensynthesekinase

3β,GSK3β)、传导素等蛋白分子与β-链接素结合形成多蛋白复合体而使β-

链接素降解(1)。APC基因突变成簇区(MCR)有7个重复序列,每个重复序列由20

氨基酸组成。截断的APC蛋白只要有一个重复序列就能结合β-链接素,但至少

要保留3个重复单位才能降解β-链接素，其中第二个重复单位最为重要〔2〕。

传导素(conductin)是Axin的类似物。在β-链接素降解的多蛋白复合体形成

中有重要作用,作为其他分子相互作用的“纽带”。鼠传导素cDNA编码由840

个氨基酸组成的蛋白质。传导素有一个β-链接素结合结构域，定位于第396～

465氨基酸之间。N端(氨基酸78～200)含有G蛋白信号结构域调节子

(regulatorofGproteinsignalingdomain,RGS)。在343～396位氨基酸间

有一个GSK3β结合结构域。羧基端有与蛋白Dishevelled相互作用的序列(氨

基酸783～833)。

1正常细胞与肿瘤β-链接素的降解

β-链接素降解多蛋白复合体中,GSK3β引起的多种蛋白质的磷酸化具有重

要作用。GSK3β使β-链接素多个位点发生磷酸化,特别是外显子3的磷酸化。

磷酸化的β-链接素与βTrcp蛋白结合,再与泛素(ubiquitin)结合,通过蛋白

酶体(proteosome)降解。GSK3β也可磷酸化APC蛋白和传导素。磷酸化的APC

蛋白结合β-链接素更加牢固而有利于β-链接素的降解。传导素的磷酸化使该

蛋白的稳定性增加,降解减少而与β-链接素的磷酸化促使其降解不同。这样保

证细胞有足够的传导素用于形成多蛋白复合体以降解β-链接素。Wnt信号使传

导素去磷酸化以限制多蛋白复合体的形成,而使β-链接素降解减少,细胞浆浓

度增加。

在β-链接素降解过程中除上述相关因子外,Dishevelled、酪蛋白1ε和

Ⅱ、蛋白磷酸酶-2A和FRAT(frequentlyrearrangedinadvancedTcell

lymphoma)等蛋白质在β-链接素降解中也有重要作用。

2结直肠癌中β-链接素的突变和Wnt改变

正常肠上皮细胞并不含有可定量的游离β-链接素。未转化的培养细胞也

同样，胞浆内不含有游离的β-链接素，而转化的细胞胞浆内含有大量游离的

β-链接素。当这些细胞APC增加时，β-链接素就很快降低。突变型APC并不

能降低游离的β-链接素浓度。免疫组织化学显示正常肠上皮细胞β-链接素阳

性染色主要定位于细胞-细胞接触侧的细胞膜。畸形腺窝灶(ACF)的β-链接素

阳性染色与正常细胞类似。腺瘤和腺癌细胞浆和细胞核中均阳性着色。因此有

APC突变的结直肠癌游离β-链接素增高(如癌细胞)，再加上β-链接素基因的

突变使蛋白稳定性增加,发挥其细胞增殖作用而促使肿瘤的进展。

结直肠癌主要有三大类，即FAP、HNPCC和散发性结直肠癌(sporadic

colorectalcancer,SCRC)。FAP的发生是由于生殖细胞APC基因的突变引

起。HNPCC由错配修