《抗帕金森病药》课件.pptVIP

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。01原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。02继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。03抗帕金森病药主要症状：静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说：多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA（5—HT、GABA）维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（—）（+）根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震颤麻痹症状MAO-B··新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。01左旋多巴及其增效剂02左旋多巴（L-dopa)03药理作用与机制左旋多巴对大多数04PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为05显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠06症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏07捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质08量明显提高。奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。12345L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。机制特点99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。体内过程口服后主要在小肠经主动转应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱010203040506临床应用1．帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。2．肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。鱼不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。1．胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。2．心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）3．不自主异常运动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为