中试转生产的详细流程.pdf

中试转生产的详细流程

中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件

的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反

应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应

工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此，

中试放大很重要。

一、实验室进行中试应具备的条件

1、小试收率稳定，产品质量可靠。

2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。

3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设

备。

4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。

5、已提出原材料的规格和单耗数量。

6、已提出安全生产的要求。

二、中试放大的方法

1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－

中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中

采用的主要方法。

2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，

只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。

3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。

此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型

中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，

建设快。

三、中试放大的任务

主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组

织地进行。

1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路

线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应

重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。

2、设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择

问题尤应注意。

3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热

效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不

明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式

和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适

用的搅拌速度。

4、反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定

完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料

速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，

进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的

反应条件。

5、工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适

用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。

从而最终确定生产工艺流程和操作方法。

6、进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一

些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其

他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必

须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回

收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成

分要进行分析方法的研究。

7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工

艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比

热，黏度，爆炸极限等。

8、原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根

据中试实验进行修订和完善。

9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试

研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计

划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建

筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和

短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。

10、从实验室研究至中试生产。

四、研究的最终目的

最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。研究成果投入大量

生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺

路线。研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，

中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。各个阶段前后衔接，相互

促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变

大。新药申请注册前应完成中试生产。下面以合成药物为例，说明各

个阶段的主要任务。

1、实验室研究阶段：这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化

合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合

理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合

物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，

而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备少量的样品供药理

筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种

层析技术等