主动脉疾病的遗传倾向及基因变异.pptVIP

主动脉疾病的遗传倾向及基因变异北京大学人民医院心脏外科陈彧女性，42岁，胸痛2天CT显像主动脉瓣返流02手术治疗：03诊断：StanfordA型主动脉夹层主动脉根部扩张01Bentall+主动脉弓替换+降主动脉支架型人工血管植入04术后半年，腹痛3天诊断：胸降主动脉、腹主动脉夹层形成手术治疗：胸降主动脉、腹主动脉人工血管替换术病因？MARFANSyndrome？？姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例，其父亲姜德印为可疑阳性，外甥（先天性肝胆管扩张）亦需明确，其父妹姜贵英可疑AR；其母系家族似乎无相关表现。与主动脉疾病相关的几类遗传疾病Marfan综合征Loeys-Dannlos综合征血管型皮肤弹性过度综合征（VEDS）Turner综合征家族性主动脉夹层和动脉瘤（FTADD）12Marfan综合征Marfan有关是一类与FBN1、MFS2基因突变有关的遗传综合征，常染色体显性遗传，发病率约1/5000临床诊断基于多种器官的受累，家族史及FBN1的基因突变检测。主要累及心血管、视觉及骨骼系统。心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流；骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、长头及胸部畸形等；系统表现为晶状体异位，这也是区别Loeys-Dietz综合征的重要一点。其他的表现还有硬脊膜扩张、关节松弛及再发性切口疝等。FBNl是一段长度大于230kb的DNA序列，定位于人15号染色体，包含65个外显子，编码结构蛋白微纤维蛋101FBN1是细胞外基质微纤维的必要组成部分，和其他细胞外基质蛋白一起形成微纤维网络，在构成组织结构基础及提供弹性拉力方面发挥作用。02FBNl基因的错义突变、移码突变、早期终止密码子出现都会使微纤维蛋白分子断裂、装配受阻、易于被蛋白水解酶水解，导致微纤维缺失，从而引起主动脉疾病。03微纤维蛋白1（FBN1）TGFBR2。TGFBR2基因,基因突变区域位于3p24.2-p25,Marfan2型：没有显著的眼部病变c.1524G-A(P.Q508Q)c.923T-C(p.L308P)c.1346C-T(P.s449F）c.1609C-T(P.R537C)这些错义突变影响到了TGFBR2中丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGFβ信号强度单个核苷酸替:Marfan综合征的临床策略Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55对于Marfan综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉根部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度主动脉直径大小较为稳定时，一年一次影像学检查主动脉直径大于4.5cm时，或增扩较快，影像学检查更为频繁Marfan综合征的临床策略控制病情低风险患者：ACEI高风险患者：β受体阻滞剂手术指证1.主动脉根部或主动脉直径5cm2.有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流，主动脉直径扩张速度0.5cm/Y，主动脉外膜直径5cm，也可考虑手术。Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55Loeys-Danlos综合征（LDs）常染色体显性遗传，由转化生长因子受体TGFRB1/2基因突变导致表现：主动脉根部扩张，漏斗胸，脊柱侧凸（骨骼系统），腭裂，颅缝早闭，器官过距（面部），皮肤透明，易于挫伤（皮肤）患者常伴先天性心脏病、二叶主动脉瓣、房间隔缺损及动脉导管未闭，而二尖瓣脱垂较少，可引起冠状动脉微血管发育不良，导致心肌缺血转化生长因子TGFRB1/2TGFBR2基因突变：c.1006T→A(P.Y336N)c.1063G→C(P.A355P)c.1069G→T(P.G357W)c.1582C→T(P.R528C)c.583G→A(P.R528H)5种位于丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的错义突变；TGFBR1基因突变：c．953T→G(P.M318R）c．1199A→G(P.D400G)c．1460G→C(P.R487P)3种同样位于丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的错义突变和一种位于富含甘氨酸／丝氨酸区域的错义突变。Loeys-Danlos综合征治疗策略一经诊断L