一氧化氮生物系统及其药理作.pptVIP

维持与强化痛觉脊髓浅表及背侧根神经节存在NOS。该处局部产生的NO与脊髓感受神经元对疼痛感觉过程有关。来自外周纤维记录痛觉和异位冲动发放，通过脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartatereceptor)受体活化或延伸传人的输入，产生痛觉强化。对自主神经的作用通过参与前列腺素介导的交感神经的活化作用，中枢NO尚能抑制外周迷走神经引起的胃酸分泌作用。03nNOS敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死体积比正常小鼠下降40%。02在许多病理情况下，NO可造成或加重神经元的损伤和死亡。01对神经原的细胞毒性作用外周植物神经中，有一类能表达nNOS的非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，其突触前末梢合成释放的NO，作为神经递质可对许多NANC能神经支配的器官产生特殊的生理作用。胃肠道肠肌层NANC神经去极化，释放的NO作为神经递质，可产生与胃肠道蠕动有关的松弛。在人类呼吸道，NO作为一种抑制性递质，起着重要的调节作用。NANC能神经释放NO不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经过多释放乙酰胆碱是支气管哮喘中气道高反应性的重要机制之一。 名称作用性质特点美蓝[methyleneblueMB]sGC抑制剂，NO清除剂，易透人细胞血红蛋白[hemoglobin（Hb）]与NO结合使之失活，不能透入细胞氯化二苯碘[diphenylene-iodoniumchloride（DPI）]NOS不可逆性抑制剂NO可被体内多种物质如超氧阴离子、血红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭活，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥作用。内源性NOS抑制物及其代谢酶系统内源性抑制物：01非对称二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginie，ADMA）和Nω-单甲基-L-精氨酸（L-Nω-nitro-argininemethylester，L-NAME)02内源性抑制物在调节体内NO合成中起关键作用。03代谢酶系统：蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化，S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经蛋白酶水解而产生ADMA。PRMTI催化产生非对称二甲基精氨酸（ADMA）PRMTII催化产生对称性二甲基精氨酸（SDMA），SDMA不具抑制NOS生物活性。3214代谢酶系统：ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。图9-2细胞内NO合成调节系统01精氨酸O202NOS03NO04ADMA05胍氨酸和二甲胺06DDAH07（-）08（-）09NO是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。NO与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为cGMP。1.维持血管平滑肌紧张度血管松弛：NO即为EDRF。在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。NO与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占优势。红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基化，并在血流中循环，在动—静脉运输中释放NO基团。血红蛋白的这种变构和带电子性质，与调节血管、控制血压及高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋白—NO—相关活性传递，显示S—亚硝基血红蛋白可能有治疗意义。K+通道被NO打开，是心外膜较大冠脉舒张的主要原因。在基底动脉，NO可降低L–型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张度。在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水平抑制对方的直接作用；二是通过增加对方合成与释放，而间接增强对方的作用，从而控制血管紧张度及全身循环。2.抑制心肌收缩力：0102030405心肌中存在eNOS和iNOS。通过cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌L型钙电流，从而降低收缩力。改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），使心肌收缩蛋白硝基化。3.对心肌细胞凋亡的调控：促凋亡和抗凋亡双重作用。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），直接促进调亡。通过其他途径诱导凋亡。通过上调Bcl-2表达，抑制L型钙通道，阻止细胞色素C释放，caspasS-亚硝酰基化来阻止调亡发生。血管内皮持续合成NO