激酶突变体：破解肿瘤耐药的一把“钥匙”，应对激酶抑制剂开发挑战的关键.pdf

激酶突变体：破解肿瘤耐药的一把“钥匙”，

应对激酶抑制剂开发挑战的关键

耐药性概述

自2001年，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）后的FDA批准上市，

开启了激酶抑制剂在肿瘤学和其他领域的兴起。在过去20年里，FDA

共批准82种激酶抑制剂（截止到2024年9月）。大部分获批的小分

子抑制剂通过结合目标的ATP结合位点抑制蛋白激酶的活性。

肿瘤耐药是激酶抑制剂面临的重要挑战之一。患者在治疗1-2年后会

出现耐药性，导致需要更换治疗方案，采取其他替代治疗策略或更新

激酶抑制剂。获得性靶向耐药突变几乎出现在每一个靶点中，如EGFR、

ALK、KIT、NTRK、ROS1、MET等。

SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）成功生产400多种临床

相关激酶突变蛋白，并均经过严格的质控确保高活性和批间一致性。

产品支持激酶抑制剂获得性耐药机制的深入研究及药物发现。此外，

我们还提供高度定制化的突变型激酶开发服务，满足个性化或高难度

项目的需求。

获得性靶向耐药突变种类

1.看门突变（Gatekeepermutant）：会导致激酶抑制剂不能与ATP

结合口袋结合，因为门控位点残基控制着ATP结合位点附近的疏水口

袋的大门。如第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）主要是针

对门控位点T790M突变产生的耐药性。

2.分子刹车突变（Molecularbrakemutant）：位于激酶结构域的

铰链区，通过解开高度保守区域，导致激酶活化产生耐药。如RTK激

酶结构域的突变。

3.半胱氨酸突变（Cysmutant）：主要是不可逆激酶抑制剂。这类

抑制剂通常与激酶活性位点的半胱氨酸残基共价结合，产生突变后会

阻断抑制剂的结合。如EGFRC797S突变。

4.溶剂前沿突变（Solventfrontmutant）：也称为延伸铰链区或

溶剂暴露环，是ATP结合口袋和溶剂之间的边界。突变后由于空间位

阻、静电作用、氢键作用或结合能力变弱，导致共价抑制剂不能有效

结合，进而产生耐药性。常见的突变有TRKAG595R、ALKG1202R、

ROS1G2032R等。

明确激酶抑制剂的耐药机制，并针对性开发新型药物和治疗策略，是

肿瘤学领域的前沿问题，也是突破化合物耐药瓶颈的首要前提。

Neratinib耐药性研究

Marín等人使用HER2WT（Cat#:E27-11G）、HER2L755S（Cat#:

E27-122EG）和HER2L755S/L869R（Cat#:E27-12QG）进行激酶活性

测定。结果表明，获得的继发性HER2突变促进了乳腺癌患者对HER2

激酶抑制剂的耐药性。

A：HER2WT（Cat#:E27-11G）和HER2突变体（Cat#:E27-122EG,E27-12QG）在

不同ATP浓度下的Michaelis-Menten稳态动力学；B：HER2WT（Cat#:E27-11G）

和突变体（Cat#:E27-122EG,E27-12QG）的酶动力学参数（Km）。（源自文献：

doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-3617）

突变体筛选化合物

Qin等人利用重组TRKAG595R（Cat#:N16-12BG）、TRKAF589L（Cat#:

N16-12EG）、TRKAG667C（Cat#:N16-12CG）突变体蛋白与特定化合

物的复合物进行了均相时间分辨荧光（HTRF）试验，以分析其抑制活

性。数据显示，选定的化合物对重组TRKA突变体具有抑制作用。

化合物对TRKA突变蛋白（Cat#:N16-12BG；N16-12EG；N16-12CG）抑制作用的

IC50值（源自文献：doi:10.1016/j.ejmech.2023.115291）

通过深入研究激酶结构和功能，以及不同疾病中的激酶突变机制，为

疾病诊断和治疗提供了充实的理论基础，将会进一步推动小分子激酶

抑制剂的开发。未来的研究将会集中在克服耐药性、优化药代动力学

和药效特性等方面。总之，小分子激酶抑制剂未来前景广阔，将会在

个性化治疗和联合疗法领域占有一席之地。

激酶及突变体产品库

SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）始终坚持“激酶活性为

王”，专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品，可提供一系列

高活性的重组激酶以及脂质激酶。SignalChemBiotech生产的临床

相关激酶突变体超过400种，支持对疾病相关激酶突变体和激酶抑制

剂获得性耐药机制的深入研究。

此外，我们可提