抗精神失常药物.pptVIP

8.2抗抑郁药

AntidepressantDrugs抑郁症是第四大疾病，全球约有3.2亿患者，到2020年可能成为第二大疾病；自杀行为中有70%与抑郁症有关——巨大而稳定的市场抑郁症机制不明，目前理论认为中枢单胺类神经递质水平不足与抑郁症有关5-HT去甲肾上腺素抗抑郁药均试图提高中枢单胺类神经递质的水平神经递质重摄取拮抗机制单胺类神经递质代谢抑制机制抗抑郁药的分类去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors,NERI又称为三环类抗抑郁药（Tricyclicantidepressants,TCA）按照结构可分为二苯并氮杂卓类和二苯并庚二烯类三环类药物系由吩噻嗪母核出发，引入生物电子等排体替换得到；因其治疗指数低，引入氧氮杂卓环降低毒性，得到“新三环类抗抑郁药”，引入桥环得到“四环类抗抑郁药”第八章抗精神失常药物PaychotherapeuticDrugs01抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药03药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一02现代社会精神疾病发病率逐年上升绪论0504020301抗精神分裂症药AntischizophrenicDrugs精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类吩噻嗪类1硫杂蒽类2丁酰苯类3苯酰胺类4二苯并二氮?类和苯并氮氧?类5其他6按照药物结构分类8.1抗精神分裂症药8.1.1吩噻嗪类

Phenothiazines吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性异丙嗪PromethazineP191左氯丙嗪ChlorpromazineP191右吩噻嗪类抗精分药三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸电子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性为1，其活性1乙酰化降低毒性吩噻嗪类抗精分药奋乃静1Prephenazine2P192表四活性10引入哌嗪基明显提高了活性3氟奋乃静4Fluprephenazine5P192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天6吩噻嗪类抗精分药氟奋乃静庚酸酯fluprephenazineenanthate癸氟奋乃静P192表六半衰期2周FluprephenazinedecanoateP192表七半衰期4周吩噻嗪类的构效关系1吩噻嗪类结构母核可以分为三个部分其中linker部分特异性要求最高，三环区特异性其次，碱取代区域特异性要求最低2碱取代3Linker4三环区吩噻嗪类的构效关系三环区10N取代是活性必须的此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物电子等排体替换得到其他药物N-C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类）10NS-O;S--CH=CH-;S--CH2-CH2-抗抑郁药5SN，S-C，C抗焦虑药同时替换030201吩噻嗪类三环区衍生药物linker区吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C原子若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高linker区必须是直链结构，若引入支链，则产生抗组胺活性01030204吩噻嗪类的构效关系01碱取代部分02窄的碱性取代对活性有利03哌嗪环替代脂肪胺活性提高04羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物吩噻嗪类的构效关系吩噻嗪类的构效关系结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专属性最低，可以做很多结构改造氯丙嗪

Chlorpromazine吩噻嗪母核容易发生氧化反应在金属粒子催化下可氧化成12种产物，溶液变成棕红色安瓿中充氮气保护溶液中加入抗氧化剂光毒性锥体外系反应P194下锥体外系反应

ExtrapyramidalSymptoms,EPS锥体外系是调控与躯体运动相关信号的中枢传导通路锥体外系主要的神经递质是多巴胺和乙酰胆碱抗精分药物普遍具有锥体外系反应的副作用急性肌张力障碍：局部肌肉群不自主持