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临床前大动物实验研究的考虑要点

A.1有效性评价指标

动物实验通常用来评价软骨再生植入物的有效性指标如下：

a）生物反应：对于产品的生物反应及一个组合产品中每个组分的生物活性，可以通过动物实验的

研究证明终产品中的某个组分有临床效果。

b）耐久性：即评估软骨损伤修复的时间、产品的耐磨损性能、降解特性和随着时间推移承受生理

负载的性能。通过大动物实验评估耐久性通常需要最少一年的时间，建议设定充足的完全愈合时间。这

个持续时间通常要足够评价治疗的有效性。研究持续期间宜基于产品的特性、型号和有效数据的数量。

例如，一个产品降解需要较长的时间，就需要长期跟进获得降解曲线。

c）局部和全身毒性：局部毒性可能是由于产品与关节的成分相互作用，或产品降解产物的作用。

系统性全身毒性可能是由于细胞或粒子或降解物迁移至关节以外的空间。产品潜在的致瘤性和不适当的

分化会出现在关节区域内外。因此，常规的材料浸提液方法可能无法客观地评价这些风险，需要结合局

部原位植入的动物实验进行全面评价。

d）剂量效应：例如，矿物组成、细胞数和其他能影响损伤修复的特性。剂量效应可根据组织学和

生物学分析，通常在大动物实验中获得数据。

A.2实验方案设计的考虑要点

评价软骨再生植入物的动物实验方案设计时宜重点考虑以下因素：

a）创面尺寸和部位：动物实验应按适当比例模仿临床数据。如果在临床上需要多种器械联合使用，

那么这一点也需要在动物实验设计中考虑到。此外，动物实验中损伤部位应设置在与植入人体的相似部

位。

b）研究终点：动物实验应设计恰当的研究终点来反映临床试验的情况。可结合次级临床终点的评

价，如：组织学评价和按照ISO13019-2018进行再生软骨组织糖胺多糖含量检测。可按照YY/T1636

的附录A及参考美国ASTM标准（F3224-2017），使用磁共振影像技术（MRI）评估。在动物实验中

为了减少每个时间点处死的动物可以适当使用关节镜和（或）磁共振技术评估局部组织再生与修复情况。

局部取材时总体观察指标中应包含软骨组织的完整性。

c）动物模型的选择：尽管可能很难找到完美的关节软骨损伤的动物模型，选择和确定动物模型的

适应性需要充分论证。可参考YY/T0606.10及文献（Kitamuraetal.）中描述的许多评价关节软骨修复

或替代产品的临床前实验动物模型。但是，不是所有的方法都适用于一种特定的软骨修复或替代产品。

评价软骨修复试验时最常使用的大动物模型是山羊、绵羊，犬、猪也被用于评价软骨修复的模型（YY/T

0606.10，Kitamuraetal.，Ahernetal.，郝春香等，张雨等）。选择模型时需要比较动物模型损伤大小和

负载，年龄，骨发育成熟度，关节软骨损伤类型（如：类型、大小、深度等）和关节软骨损伤的位置。

应阐述关节软骨损伤的准备方法，创面的总体描述和组织学评价，并描述各种机械性能（力学）评价及

其适用性。

d）可以同时使用大型、小型动物进行组合研究以评估产品的降解、耐久性、安全性和有效性。

e）对于含有人体细胞的产品，在动物体内进行研究时通常需要使用免疫抑制剂，防止对产品产生

排斥反应，或者针对所选择的实验动物使用同源细胞产品。同源细胞产品是指源于同种动物的细胞用于

实验，其与最终应用于临床的细胞产品的特性和生物活性相似。在使用同源细胞做毒理实验前，应在初

步研究中描述与人源细胞产品类比的水平。

f）在设计含细胞等活性成分的软骨再生修复产品的非临床试验时，可参照有关细胞治疗产品的指

导性文件。

参考上述条件，任何一种大型动物物种都可能适合研究的设计，以支持关节软骨的修复或替代产品

安全性和有效性。然而，在选择动物模型的物种时仍需要慎重考虑，该模型应能反映临床预期效果，阐

述非临床研究动物模型的选择依据和合理性。可先进行预实验来分析产品对选择的动物物种的适用性。

可能需要许多不同的动物试验研究和/或物种研究，针对单一产品的功能和潜在毒性方面建立合适的模

型。而且需要的实验数量需要根据产品的相关结构和生物特性而定，而不是根据产品组成而定。

A.3动物实验研究的主要信息

动物实验研究应包括如下主要信息：

a）完整的动物实验方案，无论是不利的还是有利的，只要是有关评价被研究产品的安全性和有效

性的信息。

b）动物实验报告中至少要包含：研究目的，动物模型的合理性，构建模型的详