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儿童鼻窦炎及其对支气管哮喘的影响

摘要

哮喘与鼻窦炎都是儿童常见的呼吸系统疾病，具有较高的共患率，两者相互影响，“同一气道、同一疾病”的理论近年来被不断证实。但鼻窦炎常被漏诊，正确识别、及时诊断与治疗鼻窦炎有利于哮喘控制。而鼻窦炎与哮喘都是高度异质性疾病，炎症内型和生物标志物多样且复杂，嗜酸性粒细胞与中性粒细胞均参与其中。该文从鼻窦炎与哮喘共患病的流行病学、鼻窦炎的炎症内型与生物标志物、鼻窦炎对哮喘的影响及其机制、治疗鼻窦炎对哮喘控制的影响进行综述。

哮喘是世界范围内主要的非传染性疾病之一，影响全球3亿多人，其中5%～10%的患者为难治性哮喘。哮喘尤其是重症哮喘或难治性哮喘患者常伴发各种并发症，导致单纯的抗哮喘治疗效果欠佳、生活质量降低。鼻窦炎与哮喘密切相关，是常见的哮喘并发症，是影响哮喘控制水平的重要因素，但目前对哮喘合并鼻窦炎的认识与管理仍存在不足。因此本文将从鼻窦炎与哮喘共患病的流行病学、鼻窦炎的炎症内型与生物标志物、鼻窦炎对哮喘的影响及其机制、治疗鼻窦炎对哮喘控制的影响方面进行综述。

1.鼻窦炎和哮喘共患现状

鼻窦炎是指发生在鼻腔和鼻窦黏膜的炎症，以鼻塞或流涕为主要症状。世界范围鼻窦炎患病率为5%～15%，我国慢性鼻窦炎（chronicrhinosinusitis，CRS）的总体患病率为10%。CRS患者中11.2%～20%伴哮喘，27.3%伴气道高反应（airwayhyperreactivity，AHR）。在12个国家19个中心纳入52000例成年人的全球变态反应与哮喘欧洲协作网（GlobalAllergyandAsthmaEuropeanNetwork，GA2LEN）流行病学调查中发现，在所有中心、所有年龄组中哮喘与CRS都有很强的相关性。在哮喘患者中行鼻窦CT检查，66.3%～93.4%存在异常表现，在严重类固醇依赖性哮喘患者中甚至可达100%。然而，鼻窦炎容易漏诊、误诊，美国一项研究发现0～20岁CRS诊断率仅为2.1%。鼻窦炎的诊断通常依赖于临床表现，而儿童鼻窦炎不易与上呼吸道感染区分，年幼患儿多无头痛、无鼻窦区压痛，漏诊误诊比例会更高。

2.鼻窦炎的炎症内型及生物标志物

鼻窦炎是具有高度异质性的炎性疾病，无论是否伴有息肉，通常都存在1型（IFN-γ、IL-12）、2型（IL-4、IL-5、IL-13）和3型（IL-17、IL-22）相关特征的组合。一般来说，慢性鼻窦炎伴有鼻息肉（chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps，CRSwNP）主要特征是2型炎症反应，主导嗜酸性炎症；慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（chronicrhinosinusitiswithoutnasalpolyps，CRSsNP）在不同的地理区域、不同种族背景的人群中炎症内型存在差异。美国和欧洲CRSsNP中最常见的炎症内型是T2，韩国CRSsNP表现为TH2/TH17混合型炎症反应，同时伴有中性粒细胞炎症增加，尤其是IL-17A升高。我国CRSsNP患者中Th1反应占主导地位，儿童多表现为Th1/Th17炎症，CRSwNP则表现为嗜酸性粒细胞伴Th2/Th17炎症，且随着年龄的增长，越来越多的儿童CRSwNP病例表现为非嗜酸性粒细胞炎症。

CRS内型较为复杂，经常出现混合炎症模式和细胞多样性。Klingler等对筛窦组织及鼻灌洗液进行基因检测，发现与健康对照组相比，1型CRSsNP与T细胞（Th1和CD8+）、NK细胞和抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）介导的IFN-γ信号通路和抗病毒免疫相关；2型CRSsNP与STAT6信号通路和IgE介导的激活相关，由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、Th2细胞、2型天然淋巴细胞和APC介导；3型CRSsNP与IL-17信号通路、急性炎症反应、补体介导的炎症和由中性粒细胞、Th17细胞、B细胞和APC介导的感染相关。另外一项关于亚洲CRSsNP患者炎症内型的研究发现，CRSsNP患者表现出混合炎症谱，Th2细胞因子（IL-4和IL-13）、嗜酸性细胞趋化因子（CCL-11和CCL-24）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和总IgE表达水平均高于对照组，且一些中性粒细胞标志物（IL-1α、IL-6、IL-8、趋化因子CXC配体1、趋化因子CXC配体2、髓过氧化物酶）、IL-17A、IL-22和TNF-α在这些患者中占主导地位，并与疾病程度相关。

2.1嗜酸性粒细胞在鼻窦炎中的作用

2型炎症在鼻窦炎与哮喘中起着重要作用。IL-5、IL-4、IL-13是哮喘中嗜酸性气道炎症的2型通路的关键驱动因素。CRS患者的鼻黏膜组织中IL-13水平显著升高，IL-13使黏液分泌及纤毛清除相关蛋白（黏蛋白5AC及pendrin）在肺和鼻组织中的mR