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基于RN-9893的TRPV4通道抑制剂的设计、合成及抗小鼠急性

肺损伤活性研究

摘要

RN-9893是RenovisInc于2015年发现的芳基磺酰胺类TRPV4拮抗

剂，对TRPV4具有中等抑制活性，并显示出良好的药代动力学特性；然

而，迄今为止，Renovis尚未公开关于RN-9893的体内疗效或其他进展

方面的信息。本研究旨以RN-9893为先导化合物，设计、合成新的具有

更强TRPV4抑制活性的RN-9893类似物，并探索该类化合物对急性肺

损伤（ALI）的治疗作用。

目的：本课题以RN-9893为先导化合物，对其异丙基哌嗪部分以及

苯甲酰环部分进行结构改造，设计、合成了5个系列的RN-9893系列类

似物。该研究的主要目的是寻找到具有优秀TRPV4抑制活性和良好成药

性质的抗ALI优选化合物。此外，为了方便后续的研究，本研究对该类

化合物的构效关系进行了总结。

方法：根据结构多样化策略和计算机辅助药物设计方法，设计目标

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化合物；通过化学方法合成目标化合物，并用H-NMR、C-NMR和

MS确证其化学结构；使用高内涵活细胞钙成像考察化合物抑制TRPV4

通道介导的钙离子内流的活性；使用单细胞膜片钳技术检测化合物对

TRPV4电流抑制活性；使用脂多糖（LPS）诱导小鼠ALI模型检测化合

物对肺损伤活性评价。

结果：通过以上工作本论文共设计、合成了5个系列，59个目标化

合物，所有目标化合物的结构均经过了ESI-MS,1H-NMR,13C-NMR确证；

总结了该类化合物的构效关系，经药代动力学研究，体内药效学评价，

获得了2个值得进一步研究的优选化合物。

结论：通过以上工作我们筛选得到了化合物2f和2o，使用单细胞膜

片钳技术记录TRPV4电流，RN-9893对外向电流的抑制率约为49.8%，

对向内电流的抑制率约为49.4%。化合物2f和2o表现出显着更高的电流

抑制率：对向外电流的抑制率约分别为73.2%和79.9%，对向内电流的

抑制率分别为87.6%和83.2%。这些发现表明，与RN-9893相比，化合

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物2f和2o对TRPV4通道的抑制作用显著增强。此外，化合物RN-9893、

2f和2o对脂多糖（LPS）诱导小鼠ALI具有保护作用。化合物2f和2o

正在开展进一步的成药性研究。

关键词：TRPV4，RN-9893，急性肺损伤，构效关系，脂多糖

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目录

中文摘要1

英文摘要3

英文缩写5

研究论文基于RN-9893的TRPV4通道抑制剂的设计、合成及抗小

鼠急性肺损伤活性研究

前言6

材料与方法8

结果52

讨论63

结论64

参考文献66

附录69

综述TRPV4通道抑制剂研究进展159

致谢168

个人简历169

英文摘要

DesignandsynthesisofTRPV4channelinhibitorsbased

onRN-9893andtheiranti-acutelunginjuryactivityin

mice

ABS