精准医疗与糖尿病.ppt

*OCT1等位基因对二甲

双胍降糖作用的影响*P=0.012J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第31页，共73页，星期日，2025年，2月5日*OCT1基因多态性显著降低二甲双胍的疗效人体OCT1的基因多态性很多,其中有7个S14F,R61C,S189L,G220V,G401S,420del,G465R功能是降低的,如美国白人OCT1-420del约占20%;OCT1-R61C在美国人约占7%;OCT1的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用,故疗效显著降低。OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低。 J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第32页，共73页，星期日，2025年，2月5日*OCTs基因多态性显著降低二甲双胍的疗效 凡携带OCTs(SLC22A1)变异型等位基因者,口服二甲双胍2h后,较携带野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是携带420del者,终致二甲双胍的疗效更显著降低! Pharmaceuticals2010;3:2610~2646第33页，共73页，星期日，2025年，2月5日*为什么20%欧洲人的二甲双胍疗效差? 研究表明,欧洲血统的患者中有20%是携带变异的OCT1基因,即使服用二甲双胍,禁食血糖水平仍难以达标.第34页，共73页，星期日，2025年，2月5日* OCT1基因多态性在中国和

日本人群的表达及其影响 中国和日本人群中极少数人可携带功能降低下的3个OCT1等位基因:Q97K,P117LandR206C,则分别显著降低肝细胞摄取二甲双胍作用的62±4.3%;55±6.8%和22±1.5%, JPharmacolExpTher.2010Oct;335(1):42-50.第35页，共73页，星期日，2025年，2月5日*原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primarysulfonylureafailure” Lancet1998,352,837-853服用磺脲类药物的患者中有5-10%开始有效,以后逐渐无效,接近正常水也难以维持平,称为继发性磺脲类无效(“secondarysulfonylureafailure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于KATP通道的、分别由KCNJ11和ABCC8编码的Kir6.2andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异;第36页，共73页，星期日，2025年，2月5日*磺脲类的疗效差异很大据报告,每年有5–7%服用磺脲类的患者发生继发性无效;一项大规模随机试验━ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)表明,单用磺脲类5年失效率(禁食血糖180mg/dl)高达34%,而罗格列酮为15%;二甲双胍为21%;UKPDS试验表明,每年约有1%服用磺脲类的患者发生严重低血糖!. N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427–2443第37页，共73页，星期日，2025年，2月5日*

磺脲类降糖机制

SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP)ChannelinInsulinSecretion.NEnglJMed2004;350:1838-49.第38页，共73页，星期日，2025年，2月5日* 影响磺脲类作用的基因多态性ActaPharm.60(2010)387–406[transcriptionfactor1(TCF1][transcriptionfactor2(TCF2)]第39页，共73页，星期日，2025年，2月5日*涉及磺脲类的基因多态性?Kir6.2pore:为KATPchannels的亚单位,由KCNJ11gene编码,系SU的靶点;?SUR1subunits