药品质量标准与安全性检查培训PPT课件.pptxVIP

药品质量标准与

注射剂安全性检查

;第一部分;;生殖毒性试验（生殖功能、致畸、围产期),说明书中孕妇用药的A、B*、C**、D**、X***,性激素、农药、有机溶剂;;2;20世纪70年代前安全性评价，80年代开始危险性评价，危险性评价是制订质量标准、环保标准，以及确定安全性限值的定量依据。;;危险性评价过程;;例:溶剂残留量浓度限度（Ｃ）计算

PDE：人每日对溶剂可接受的最大摄入量

PDE=NOELx体重调节/F1xF2xF3xF4xF5

NOEL：动物不反应量，F1种间差、F2个

体差、F3研究时间、F4严重系数、F5可

变系数

乙腈：小鼠13周口服不反应量约50mg/kg.天

PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天

Ｃ=1000xPDE/剂量

乙腈：C=1000x4.1mg/10g=410PPm;研究目的：为制订原料和制剂质量标准提供依据；为非临床和临床研究提供质量一致性；为药品临床用药安全、有效、质量可控提供保障;;;;;;重金属---铅，镉，汞，铬，镍，1~10PPm

砷和硒砷0.4~5PPm,硒50PPm;;无菌---感染,注射剂,手术、烧伤、严重损伤局部用药

微生物限度检查——感染

细菌数(口服1000/g）、霉菌数（100/g）、大肠、沙门、金黄、绿脓。螨、黄曲霉毒素0.02

~0.005PPm

热原、细菌内毒素---发热，降压，休克

（限值:L=K/MK为人每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量,即300内毒素单位/60Kg·h或185EU/m2·h,M为为人每公斤体重每小时最大供试药品剂量,特殊情况做必要调整）;;化学药品---聚合物(变应原，抗生素，分子排阻色谱法)、晶体和手性药物(生物特异性);第二部分

注射剂的安全性检查

;一、注射剂安全性检查法

项目设置;中药注射剂安全性检查法项目设置;如注射液为肌内注射，可设异常毒性、热原（内毒素）、过敏反应物质等检查项。“必要时设刺激性项”;对化学药品（包括生化药品）中注射液安全性查项目设置;;如注射剂原料来自中药、动物脏器和微生物发酵液提取,并有可能混入异源蛋白或未知致敏原，如无可靠灵敏的的蛋白检查方法且临床有较高的过敏反应的发生率，应考虑设过敏反应检查项。(蛋白质测定、确定致敏性);;;二、安全性??查项目方法和限值确定指导原则;热原检查：家兔法，临床一次最大剂量的2~5倍（中药注射剂3~5倍）作为限值。;.内毒素限值设定：L=K/M

1.确定每小时最大剂量：以一次量,小儿用量和重病用量

2.国外药典中热原和内毒素剂量仅作参考,应以计算值为基准再考虑安全系数.

3.感染、肿瘤、心血管、中枢疾患、小儿用药和复方，应适当提高要求，M选用临床每小时最大剂量的2~3倍。

4.复方、输液、工艺易污染者从严，复方输液内毒素限值采用0.50EU/ml，热原剂量以10mL/Kg

5.给药途径,按肌内-静滴-静脉-同位素-鞘内顺序从严

6.确定内毒素限值前，应经试验了解药品的最大无干扰浓度，必要时说明排除干扰方法。

7.原料和各制剂一般应基本一致

8.由于生产工艺、临床剂量变化和干扰等因素影响可适当考虑调整限值并作说明

;美国、日本部分药品规定限值的差异;;;;2010版中国药典与国外药典比较;测定注射剂对豚鼠腹腔(或皮下)和静脉给药的无毒性反应剂量;.经急性毒性试验确定该注射剂的小鼠静脉注射后72小时的急性毒性数据（LD50或LD1）,有条件时，由不同实验室或不同种动物来源的LD50和LD1数据，如观察时间延长、以反应作指标、改变动物和途径必须另行试验。;;;;;本方法灵敏、重现性好，既观察细胞毒，又与刺激性有一定联系，作为药品生物检定中动物试验的替代方法有现实和长远的实用价值，应考虑研究推广。;项目;谢谢

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