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药物化学组胺h1受体拮抗剂.pptVIP

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第三章外周神经系统药物

第四节组胺H1受体拮抗剂北京大学药学院药物化学系徐萍组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonists组胺及组胺受体组胺H1受体拮抗剂乙二胺类氨基醚类丙胺类:马来酸氯苯那敏三环类:氯雷他定哌嗪类:盐酸西替利嗪哌啶类:咪唑斯汀其他类组胺的

生物合成

及代谢目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型:H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒感,参与变态反应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应,临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病,某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。组胺受体H1受体拮抗剂的分类21具有如下基本结构,式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基;Ar’常为苯基或2-吡啶基,R及R’常为甲基,也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型,并具有中等程度的中枢镇静作用,还可引起胃肠道功能紊乱,局部外用可引起皮肤过敏。乙二胺类H1受体拮抗剂用Ar(Ar‘)CHO-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-部分就成为氨基醚类。A第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用,常见嗜睡、头晕、口干等不良反应,但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。B对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物,其S构型体的活性通常高于R构型体。C氨基醚类H1受体拮抗剂01氨基醚类中非镇静性抗组胺药,对外周H1受体有较高的选择性,属于第二代抗组胺药。03司他斯汀Setastine02氯马斯汀Clemastine氨基醚类H1受体拮抗剂乙二胺类中的ArCH2(Ar‘)N-被Ar(Ar’)CH-置换,或将氨基醚类中的-O-去掉,就成为丙胺类抗组胺药。1与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比,丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱,产生嗜睡现象较轻。2丙胺类H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-g-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,又名扑尔敏。ChlorphenamineMaleate抗组胺作用较强,用量少,副作用小,适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎,皮肤粘膜的过敏,荨麻疹,血管舒张性鼻炎,枯草热,接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。2341马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleateChlorphenamine因含有一个手性中心,存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍,急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate。12马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate213烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统,故无镇静作用。E型(反式)异构体的活性大大高于Z型(顺式)体。阿伐斯汀4Acrivastine丙胺类H1受体拮抗剂X为氮原子,Y为硫原子时,即成为吩噻嗪类X变成sp2杂化的碳原子,Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换,即成为赛庚啶将赛庚啶进一步衍化,产生氯雷他定将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结,即构成三环类H1受体拮抗剂。三环类H1受体拮抗剂014-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯02为强效选择性H1受体拮抗剂,但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用,属于第二代非镇静性抗组胺药。03与其他三环类抗组胺药的主要区别是,用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构,此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。氯雷他定Loratadine氯雷他定Loratadine在肝脏迅速而广泛地代谢,代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定,Desloratadine),仍具有H1受体拮抗作用,结合后经肾消除。氯雷他定Loratadine用Ar(Ar‘)CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-,并将两个氮原子组成一个哌嗪环,就构成了哌嗪类抗组胺药。01此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外,又各有特点,有的有平喘效果;有的具有抗晕动作用;还有的具有钙离子通道阻断作用。02哌嗪类H1受体拮抗剂盐酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基

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