文献解析 褪黑素经 MT2 cAMP PKA IRE1 信号通路对内质网应激的抑制及对 NAFLD 肝脏铁死亡的改善作用.pdf

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文献解析|褪黑素经MT2/cAMP/PKA/IRE1

信号通路对内质网应激的抑制及对NAFLD肝脏铁

死亡的改善作用

【前言】

铁死亡作为一种依赖铁离子的细胞死亡形式，在近期有关非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发展的研究中被发现。褪黑

激素（Mel）在预防和治疗肝脏疾病方面有着潜在益处，但它是否能改善以及如何改善NAFLD中的肝脏铁死亡问题，

目前尚未完全明晰。

注解

是一种新型的细胞程序性死亡方式，主要特点是细胞内铁离子依赖的脂质过氧化累

铁死亡

积。在NAFLD的发展过程中，肝脏细胞的铁死亡可能是疾病进展的一个重要环节。

NAFLD这是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤疾病。其主要特

（非酒精性征包括肝脏脂肪过度沉积、炎症反应等，并且可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝

脂肪性肝病）癌。

是一种由人体脑内松果体腺分泌的胺类激素，它在调节睡眠-觉醒周期等生理过程

褪黑素中发挥关键作用。除此之外，越来越多的研究发现褪黑素还具有抗氧化、抗炎等多种生物

学功能。

此次研究构建了长期通过高脂饮食（HFD）喂养诱导的NAFLD小鼠模型。研究发现，Mel能够改善小鼠整体的

代谢异常状况，并且对NAFLD的发展进程起到抑制作用。值得注意的是，Mel显著地改善了因高脂饮食引发的肝脏

铁稳态失衡问题，像是铁过载以及铁蛋白转运紊乱等情况都得到了缓解。同时，Mel还对高脂饮食诱导的肝脏脂质过氧

化现象有所改善。在使用PA或Erastin处理的HepG2细胞中，也能观察到Mel对肝细胞铁死亡具有恢复作用。

从作用机制来看，褪黑素受体激动剂MT2参与了Mel发挥作用的过程。而且，Mel能够抑制由高脂饮食或

Erastin激活的内质网应激，并使PKA/IRE1信号通路得到激活。MT2拮抗剂能够增强磷酸化蛋白激酶A（p-PKA）

和磷酸化肌醇需求酶1（p-IRE1）的共表达。对PKA和IRE1进行抑制可以改善肝细胞铁死亡情况，而环磷腺苷酸

（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）的激活则会逆转Mel对铁死亡的影响。

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综上所述，研究结果表明，外源性的Mel通过MT2/cAMP/PKA/IRE1这一途径来改善内质网应激，进而抑制

NAFLD中的肝脏铁死亡。这意味着Mel在治疗NAFLD肝脏铁死亡方面是极具潜力的候选药物。

【研究背景】

非酒精性脂肪肝（NAFLD）正逐渐成为公共卫生领域中愈发严峻的挑战。NAFLD在流行病学和人口特征方面与肥

胖的患病率呈现出相似性，而且其患病率的攀升速度令人咋舌，在全球成年人口中，发病率处于6%至35%的区间，亚

洲人群患病率更是高达34%。NAFLD起始于脂肪变性，之后可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终会演变

为纤维化和肝硬化。当前，针对NAFLD尚未有行之有效的药物治疗手段。未来的研究必须填补信息空白，以此减轻

NAFLD所带来的风险负担。近期研究表明，除了细胞凋亡和坏死这两种类型之外，其他类型的细胞死亡或许与NAFLD

相关的肝毒性存在关联。

脂质过氧化物的堆积会引发细胞铁死亡，这种死亡方式以依赖铁的形式对细胞死亡进行调控。铁代谢紊乱和脂质过

氧化是铁死亡的主要特性。从机制层面来讲，铁死亡的调控涉及多个不同的通路，例如p53通路、谷氨酰胺通路、KEAP1

-NRF2通路等。近年来，肝脏铁死亡在NAFLD的