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文献解析|iNOS对巨噬细胞与小胶质细胞铁死亡敏感

性的作用

研究背景

铁死亡作为一种在2012年由BrentR.Stockwell所报道的细胞死亡形式，其核心机制在于二价铁的催化作用下，细胞膜脂质双

分子层里的不饱和脂肪酸出现脂质过氧化现象，进而致使质膜遭到破坏，最终引发细胞的调节性坏死。在脂质过氧化过程中涵盖了脂质

的自发氧化（由自由基驱动的链式反应）以及酶催化氧化。于酶催化氧化进程里，有几类关键物质发挥着极为重要的作用：多不饱和脂

肪酸作为底物，铁离子与脂氧合酶（LOX）充当脂质过氧化的催化剂，而谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）则对复杂脂质的过氧化状态发

挥着“解毒”功能，以此来保护细胞膜免遭过氧化损伤。

当下已经知晓不同类型的细胞对于铁死亡的敏感程度存在差异。巨噬细胞在众多疾病的发生与发展进程中都占据着举足轻重的地位，

因此诱导巨噬细胞发生铁死亡或许能够为特定疾病的治疗提供有效的策略方向。

研究内容

本文作者率先察觉不同巨噬细胞状态针对铁死亡诱导呈现出各异的响应特性。他们把Raw264.7细胞、BMDM细胞以及EOC20

细胞分别诱导至M1和M2状态，接着运用铁死亡诱导剂RSL3加以诱导，以此探究各类细胞对铁死亡的敏感程度。RSL3能够与

GPX4活性位点的硒代半胱氨酸发生共价结合，从而直接对GPX4的活性予以抑制，进而诱导铁死亡。从图1a能够观察到，在264.7、

BMDM和EOC20这三类细胞当中，M1型细胞对于RSL3诱导的铁死亡均具备极强的抵抗能力，而M0和M2细胞则对RSL3表

现出高度敏感性，并且RSL3诱导的铁死亡可被Fer1所阻断。在对铁死亡通路蛋白展开分析时发现，M1型巨噬细胞的15-LOX显

著低于M2型细胞，不过GPX4的表达量却较为相近。基于这一发现，敲除LOX能够提升M2细胞对铁死亡的抵抗性，图1e、f的

结果也证实了这一点。然而，图1g表明补充15-LOX的含量并未增强M1细胞对铁死亡的敏感性。由此可见，15-LOX含量较低

并非是M1细胞对铁死亡产生抵抗的关键因素。

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图一.M1型、M2型巨噬细胞和小胶质细胞对RSL-3诱导铁死亡的敏感性存在差异

鉴于M1巨噬细胞具备高表达iNOS的显著特征，作者进一步深入探究iNOS对M1细胞铁死亡抵抗是否发挥作用。从图2能

够清晰地看出，M1型巨噬细胞的iNOS表达水平显著高于M0和M2细胞。当敲除iNOS时，Raw264.7和EOC20细胞对铁死

亡的敏感性得以提升；而补充iNOS后，则增强了其对铁死亡的抵抗能力。采用iNOS的抑制剂NIL和1400W与RSL3共同作用

进行验证，同样得出了一致的结果。

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图二.iNOS对巨噬细胞铁死亡的影响

另外，依据图3可知，将NO供体药物（SNAP，DPTA-NONOate）应用于M2细胞时，能够提升M2细胞对铁死亡的抵抗

能力。并且，M1细胞所产生的NO还可远程作用于小鼠肺上皮MLE细胞，促使其对铁死亡产生抵抗性（如图3d所示）。