药物肝肾毒性幻灯医学.pptVIP

ThankYou药物与肝脏北京大学临床药理研究所齐慧敏药物与肝脏肝脏在药理学中的作用药物对肝脏的作用保肝药作用对药物代谢酶的诱导作用对药物代谢酶的抑制作用引起药物性肝病肝脏对药物代谢动力学的影响肝脏对药效学的影响一肝脏在药理学中的作用脏是药物消化、吸收的重要关卡药物→消化道吸收→门脉→摄取肝脏结合→血液循环代谢→胆汁→排泄如青蒿素肝脏在药理学中的作用首过效应：也叫第一关卡效应(first-passeffect)，指口服药物有些极易在肝中代谢灭活，第一次通过肝脏时大部分被破坏，使进入血液循环的有效药量减少，影响生物利用度，使药效降低。制定剂量方案时应注意。肝脏在药理学中的作用肝肠循环：药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，然后随粪便排出体外。如果有些药物在肠腔内又被重吸收便形成肝肠循环。肝肠循环可延长药物作用时间。肝脏在药理学中的作用肝脏是药物代谢的重要器官药物代谢的最终结果转化为无活性物质无活性药物转化为有活性的代谢产物将活性药物转化为其它活性物质产生有毒物质肝脏在药理学中的作用药物代谢所涉及的化学反应：相反应：氧化、还原、水解相反应：结合其中绝大多数由位于肝细胞内光面内质网亲脂膜上的特异的酶催化完成，主要涉及的酶有11种：肝脏在药理学中的作用?依赖于细胞色素P450的单氧化酶?转磺基酶?葡萄糖醛酸转化酶?谷胱甘肽S－转移酶?醇脱氢酶?甲基转移酶肝脏在药理学中的作用?单胺氧化酶?乙基转移酶?氧化硫还原酶?硫氰酸酶及氰化物结合酶?羧酸酯酶和酰胺酶药酶的基因多态性药物对肝脏的药理作用1对药物代谢酶的诱导作用有药酶诱导作用的药物巴比妥类、乙醇、灰黄霉素、抗癫痫药、保泰松、氯丙嗪、皮质激素、利福平、甲氧氟烷、农药杀虫剂等药物对肝脏代谢药酶的作用药酶诱导作用机理：促进酶的合成速率抑制酶的降解速率增强酶活性药酶诱导作用机理例:苯巴比妥的药酶诱导作用机理抑制肝细胞微粒体中磷脂酶活性→减少内质网膜上磷脂的分解，影响磷脂代谢→内质网增生→蛋白合成增加加速细胞核内的转录过程→蛋白合成增加诱导原卟啉铁的合成→肝细胞微粒体细胞色素P450合成增加抗微生物药四环素类?大剂量静脉滴注可引起肾皮质斑块性坏死。?临床表现：食欲不振、恶心、腹泻、伴有钠耗竭的进行性肾功能损伤。抗微生物药头孢菌素类?包括：头孢噻啶、头孢噻吩?可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死。?新头孢类很少发生肾脏毒性。1其它抗微生物药物起尿结晶、腰痛、血尿?甲氧西林：大影响水和电解质平衡的药物皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩症。锂盐：可损伤尿浓缩功能，引起慢性肾小管萎缩和间质纤维化。醋唑磺胺：可引起肾脏钙质沉着病和肾结石。其它药物?苯茚二酮：可引起可逆性间质肾炎。?三甲双酮：可引起蛋白尿、肾病综合征。?D－青霉胺：可引起肾病综合征、膜性肾小球肾炎。其它药物金制剂：可引起膜性肾小球肾炎、蛋白尿。?环磷酰胺：可引起出血性膀胱炎。?琥珀胆碱：可引起肌球蛋白尿、急性肾炎。?乙醇：可引起急性肾炎。其它药物奥美拉唑01蝮蛇抗栓酶02雷尼替丁03ACEI04中药木通草乌益母草苍耳子苦楝皮天花粉1牵牛子土贝母马兜铃土荆芥巴豆芦荟使君子葛根素2铁脚威灵仙大枫子海马钻地风昆明山海棠雷公藤罂粟壳3白花丹山慈菇鱼胆腊梅根朱砂4野百合蜂蜜蜂毒全蝎蜈蚣砒霜雄黄安宫丸天麻5轻粉铅丹6药物肾脏损害病理表现的有：肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID、利尿剂）；肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种重金属）；肾乳头坏死（NSAID）；急性间质肾炎，北京大学第一医院肾科资料，急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；药物肾脏损害病理表现急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及VitD过量引起的高钙血症、醋唑磺胺；溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、顺铂等）；慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、环孢素肾病、NSAID等）。药物性急性肾衰竭检出率北京大学第一医院肾内科