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文献解析|铜转运蛋白CTR1半胱氨酸氧化驱动

VEGFR2信号及血管生成新机制

在血管内皮细胞（ECs）的复杂调控网络中，血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）信号通路、活性氧（ROS）及铜（Cu）元素共同

编织着血管修复与生成的精密织锦。近期，《NatureCellBiology》（2022年IF=28.213，JCR分区Q1）期刊刊登了一项引人入胜的

研究——“CysteineOxidationofCoppertransporterSLC31A1/CTR1DrivesVEGFR2SignalingandAngiogenesis”，该研究深

入探讨了铜转运蛋白CTR1与ROS感应机制如何携手促进血管新生。

研究概要精炼

1、CTR1半胱氨酸氧化与VEGFR2信号关联：在VEGF的刺激下，CTR1的C端半胱氨酸（Cys）189迅速发生亚磺酰化，促成

CTR1与VEGFR2之间通过二硫键的紧密结合。

2、CTR1与VEGFR2的共内化过程：CTR1与早期核内体（EEs）的共定位显著增强了VEGFR2信号通路的活性。

3、CTR1对血管生成的必要性：通过EC特异性敲除CTR1的小鼠模型实验，揭示了CTR1在发育及修复性血管生成中的不可或缺

性。

4、Cys189氧化的关键作用：CTR1的Cys189区域氧化不仅促进了VEGFR2的内化及信号转导，还直接诱导了血管生成的启动。

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研究细节展开

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体内实验验证CTR1的促血管生成作用：利用视网膜新生血管模型及下肢缺血模型，研究发现CTR1缺失显著延缓了血管丛的扩展，

减少了血管长度及分支，并损害了血管生成的修复能力。

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CTR1在VEGF信号通路中的角色：通过干扰RNA（siRNA）及基因敲除实验，证实了CTR1在VEGF诱导的EC迁移、管状结构

形成及信号分子（如p-MEK1/2、p-ERK1/2等）激活中的关键作用。值得注意的是，这一过程并不完全依赖于Cu的转运功能。

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Cys189氧化的具体机制：ROS（特别是H2O2）通过NOX4促进CTR1的Cys189氧化，进而增强了VEGFR2信号通路及血管生

成反应。利用CysOH捕获探针及基因编辑技术，进一步证实了Cys189氧化对CTR1与VEGFR2结合及共内化的重要性。

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CTR1与VEGFR2的共内化过程：细胞表面生物素化实验及免疫共沉淀实验显示，VEGF刺激迅速促进了CTR1与VEGFR2的结合

及共内化至早期核内体，从而激活了VEGFR2的下游信号通路。

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体内实验再验证：在mCtr1-C187A敲入突变体小鼠中，VEGFR2信号通路及血管生成能力均